Los científicos del Instituto de Investigación Scripps TSRI han descubierto una nueva arma potencial contra Clostridium difficile , una bacteria que causa cientos de miles de infecciones intestinales graves en los Estados Unidos cada año y con frecuencia es mortal.
Los investigadores descubrieron que varios miembros de una clase de medicamentos anti-gusanos existentes conocidos como salicilanilidas son efectivos contra una amplia selección de C. difficile cepas, incluidas las cepas epidémicas "hipervirulentas" que se repiten con frecuencia a pesar del tratamiento antibiótico estándar. Los medicamentos matan incluso a los que no producen toxinas y no crecen C. difficile células que resisten las terapias antibióticas estándar.
"Estos compuestos de salicilanilida tienen todas las características correctas, y se han utilizado durante mucho tiempo en animales, por lo que creo que se pueden reutilizar rápidamente contra C. difficile infecciones en las personas ", dijo el autor principal Kim D. Janda, el profesor de química Ely R. Callaway, Jr., director del Instituto de Investigación y Medicina de Gusanos WIRM y miembro del Instituto de Biología Química Skaggs en TSRI.
Como parte del estudio, Janda y el primer autor Major Gooyit, investigador asociado en el laboratorio de Janda, crearon nuevas salicilanilidas con anti- mejorado C. difficile propiedades. Ahora planean licenciar uno de estos compuestos a una compañía farmacéutica para un mayor desarrollo en un nuevo medicamento.
Una gran amenaza para la salud pública
El estudio, publicado en línea antes de imprimir Informes científicos el 16 de septiembre de 2016, viene como C. difficile sigue siendo una gran amenaza para la salud pública. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. Estiman que en 2011, el año más reciente para el que han realizado dicho análisis, C. difficile causó más de 450,000 infecciones en los EE. UU. Y casi 30,000 muertes.
C. difficile las infecciones generalmente surgen como un efecto secundario de la terapia a largo plazo con antibióticos de amplio espectro, que pueden matar a las bacterias "buenas" competidoras en el intestino. C. difficile puede ser residente en el intestino o puede llegar allí después de que un paciente toca una superficie contaminada, en un hospital, por ejemplo, e ingiere el microbio. La ausencia de otras especies de bacterias intestinales permite toxigénica C. difficile para proliferar relativamente sin control
Terapias existentes para C. difficile las infecciones incluyen los antibióticos más antiguos metronidazol y vancomicina, así como la relativamente nueva fidaxomicina. Pero incluso con un ciclo completo de terapia con fidaxomicina, uno de cada siete pacientes experimenta una infección recurrente, y la tasa de recurrencia aumenta a uno de cada cuatro para elcepa hipervirulenta más común de la bacteria, conocida como la cepa BI / NAP1 / 027.
interés de Janda en encontrar mejores drogas contra C. difficile fue provocado recientemente por su propia pelea difícil con él. "Definitivamente me dio un incentivo", dijo.
Efectividad sorprendente
Sin embargo, el descubrimiento posterior del poder de las salicilanilidas contra la bacteria mortal fue en gran medida fortuito ". Comenzamos a buscar en otros compuestos sus efectos sobre C. difficile y resultó estar usando una salicilanilida llamada closantel como control ", dijo Janda. Closantel Flukiver es un medicamento veterinario, comúnmente utilizado para desparasitar bovinos, ovinos y caprinos.
Después de observar la sorprendente efectividad del closantel, Gooyit y Janda comenzaron a probarlo y otras tres salicilanilidas - rafoxanida, niclosamida y oxiciclozanida - contra una variedad de cepas cultivadas en laboratorio C. difficile . "Encontramos que estas salicilanilidas inhibían el crecimiento de una amplia selección de cepas, incluida la cepa BI / NAP1 / 027, con una actividad in vitro similar y a veces mayor que la del metronidazol y la vancomicina", dijo Gooyit.
La rafoxanida y la oxiclozanida, como el closantel, están aprobadas por la FDA solo para uso veterinario, pero la niclosamida también está aprobada para el tratamiento de infecciones por tenias en humanos.
En otros experimentos, Gooyit y Janda descubrieron que las dos salicilanilidas de mejor rendimiento, el closantel y la rafoxanida, mantuvieron su efectividad contra las células de "fase estacionaria" que no crecen C. difficile . Por el contrario, metronidazol y vancomicina, generalmente considerados inhibidores del crecimiento en lugar de asesinos directos de C. difficile - tuvo poco efecto en las células de fase estacionaria.
Las celdas de fase estacionaria son objetivos importantes para C. difficile terapia porque son los principales productores de toxinas proteicas que dañan la pared intestinal e inducen inflamación C. difficile infecciones, y en las cepas hipervirulentas a menudo lo hacen con la gravedad suficiente para matar al paciente o requerir la extirpación quirúrgica del colon inflamado. Las células en fase estacionaria también producen las "esporas" bacterianas resistentes, similares a semillas C. difficile que puede sobrevivir durante largos períodos en superficies como inodoros o lavabos y dar cuenta de las altas tasas de transmisión del microbio en los hospitales.
Propiedades deseables
como C. difficile -matadores, las salicilanilidas tienen una propiedad adicional deseable: cuando se toman por vía oral, en forma de píldora, no se absorben bien en el torrente sanguíneo; por lo tanto, permanecen en el intestino donde se necesitan, lo que ayuda a maximizar su potencia y minimizar los efectos secundariosen otra parte.
Examinando C. difficile cepas que habían estado expuestas a la salicilanilida durante largos períodos, Gooyit y Janda no vieron evidencia de que la bacteria desarrollara una resistencia significativa a las drogas. También encontraron con experimentos en placas de laboratorio que las salicilanilidas tenían un impacto mínimo en las bacterias intestinales "buenas".
¿Cómo logran matar las salicilanilidas? C. difficile ¿células tan efectivas? Estudios previos sugirieron que estos compuestos pueden alterar las propiedades eléctricas de las membranas celulares bacterianas, lo que altera los procesos que son esenciales para la supervivencia, incluso en células que no crecen.mejorar este efecto de orientación de membrana, descubriendo que los nuevos compuestos tienen propiedades significativamente mejoradas contra C. difficile cepas que incluyen células de fase estacionaria.
"Ahora estamos probando estos compuestos en modelos animales de C. difficile infecciones ", dijo Gooyit.
Janda agregó que se están llevando a cabo negociaciones para licenciar las salicilanilidas a una compañía farmacéutica para un mayor desarrollo como a C. difficile terapia
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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