Los investigadores del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt han descubierto un mecanismo clave que explica cómo los compuestos que están desarrollando pueden suprimir los síntomas similares a la esquizofrenia en ratones sin efectos secundarios.
Sobre la base de este descubrimiento, informado este mes en la revista neurona , "ahora tenemos una comprensión mucho más fuerte del potencial terapéutico y el mecanismo de acción de los compuestos que están avanzando hacia el desarrollo clínico", dijo P. Jeffrey Conn, Ph.D., director del Centro Vanderbilt para el Descubrimiento de Drogas de Neurociencia.
Se estima que 3 millones de estadounidenses tienen esquizofrenia, que se asocia con cantidades excesivas del neurotransmisor dopamina en una parte del cerebro anterior llamada estriado.
Los medicamentos actuales reducen las alucinaciones y delirios, el sello distintivo de la esquizofrenia, al bloquear los receptores de dopamina. Pero debido a que también bloquean los receptores de dopamina en la corteza cerebral, pueden empeorar las dificultades cognitivas.
Es por eso que se necesita urgentemente un nuevo enfoque de tratamiento, dijo Conn, el profesor de farmacología Lee E. Limbird de la Facultad de medicina de la Universidad de Vanderbilt.
Hace varios años, se demostró que un medicamento que se estaba probando en humanos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer tenía efectos "robustos" en la reducción de los síntomas psicóticos en pacientes con Alzheimer y esquizofrenia. El medicamento activó los receptores "muscarínicos" en el cerebro que se unen al neurotransmisoracetilcolina.
Si bien el medicamento no llegó al mercado, Conn y sus colegas aprovecharon la posibilidad de que la activación de los receptores muscarínicos podría ser una nueva forma de tratar la esquizofrenia.
Durante varios años, han estado desarrollando moduladores alostéricos positivos, o PAM, compuestos similares a fármacos que pueden "sintonizar" la actividad de los receptores en áreas específicas del cerebro.
Identificaron un receptor muscarínico en particular, M4, y desarrollaron compuestos, PAM, que aumentan su actividad. Como era de esperar, al encender el "amplificador" M4 en animales, se produjeron efectos antipsicóticos similares a los observados en la clínica.Una gran pregunta sin respuesta fue cómo la activación de M4 medió esta actividad antipsicótica.
El estudio actual mostró que los PAM M4 no bloquearon los receptores de dopamina, sino que impidieron la liberación de dopamina en primer lugar.
Para descubrir cómo, Daniel Foster, Ph.D., instructor de investigación en Farmacología y primer autor del artículo, utilizó ratones genéticamente modificados en los que el gen para el receptor M4 se eliminó selectivamente de diferentes poblaciones de neuronas.
De esta forma, trazó la fuente principal de receptores M4 a las "neuronas de proyección espinosa", que reciben señales de las neuronas de dopamina, pero que no se sabía que enviaran señales de regreso. Esto sugirió a los investigadores que las neuronas de proyección espinosa deben liberarUna molécula de señalización que puede afectar la liberación de dopamina.
Buscaron compuestos liberados por las neuronas e identificaron un endocannabinoide llamado 2-araquidonoilglicerol, que se une al receptor cannabinoide CB2 en las neuronas de dopamina. Los endocannabinoides son moléculas de señalización natural que activan los receptores de cannabinoides en el cerebro.
Si bien el receptor CB1 está asociado con la recompensa y se une al THC, el compuesto activo de la marihuana, el receptor CB2 previamente se había relacionado principalmente con la función inmune.
El estudio de Vanderbilt define un nuevo papel para CB2 - modulando la señalización de dopamina en el cuerpo estriado, dijo Conn. Esto proporciona un mecanismo por el cual el M4 PAM puede aliviar los síntomas psicóticos sin causar efectos cognitivos adversos en otras partes del cerebro, dijo.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Vanderbilt . Original escrito por Bill Snyder. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :