Los relojes moleculares en las células de todo el cuerpo controlan muchos cambios fisiológicos en un ritmo circadiano de 24 horas día / noche, entre ellos el momento del sueño y la vigilia.
El marcapasos maestro para esos relojes reside en una pequeña parte del cerebro humano, donde cerca de 42,000 células nerviosas mantienen espontáneamente e independientemente un ciclo de 24 horas a través de oleadas internas rítmicas y caídas de señales bioquímicas. Pero las células nerviosas se comunican entre sí a través deimpulsos eléctricos externos. Entonces, ¿cómo se convierten esas señales de reloj bioquímicas internas en cambios en la actividad de disparo eléctrico externo, la actividad que difunde el ritmo del marcapasos en esas 42,000 células en todo el cerebro y el resto del cuerpo?
Investigadores dirigidos por Karen Gamble, Ph.D., profesora asociada en el Departamento de Psiquiatría y Neurobiología del Comportamiento de la Universidad de Alabama en Birmingham, han identificado un mecanismo clave que une a los dos en un artículo publicado hoy en Comunicaciones de la naturaleza .
Implica la actividad de una enzima quinasa llamada GSK3 que cambia la excitabilidad, un término técnico para la probabilidad de que una célula nerviosa dispare un impulso eléctrico, de esas neuronas. La identificación de este papel para GSK3 aumenta el interés clínico porque GSK3es el objetivo del litio y otros medicamentos estabilizadores del estado de ánimo utilizados para tratar el trastorno bipolar. Además, los canales de sodio regulados por GSK3 son el objetivo del riluzol, un medicamento utilizado para tratar la esclerosis lateral amiotrópica, conocida como ELA o LouEnfermedad de Gehrig, así como trastornos de ansiedad y depresión.
Por lo tanto, una comprensión de cómo la enzima GSK3 altera la excitabilidad puede ofrecer nuevos enfoques para comprender y tratar los trastornos del estado de ánimo.
"GSK3 es básicamente una molécula de enlace que puede conectar los cambios moleculares dentro de la célula a la excitabilidad", dijo Gamble.
El reloj intrínseco reside en los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo, o SCN, que se encuentra en la parte inferior del cerebro. En experimentos con ratones, se puede visualizar al vincular una de las moléculas del reloj interno bioquímico en el SCN a unproteína fluorescente verde de medusa Cuando se cultiva una rodaja de SCN, que mide solo treinta y dos segundos de pulgada de ancho, en cultivo de tejidos, las células producen fluorescencia, una vez al día, durante semanas, como un parpadeo de faro muy lentoun ritmo constante. Al mismo tiempo, la actividad de GSK3 en las células aumenta y disminuye en un ciclo de 24 horas. El comportamiento externo de las células SCN también aumenta y disminuye cada 24 horas: las células nerviosas disparan impulsos eléctricos rápidos en eldía y son tranquilos por la noche.
GSK3, o glucógeno sintasa quinasa 3, resulta ser la clave de esos cambios eléctricos.
Debido a que su actividad cambia con el ritmo circadiano, apuntar a GSK3 con medicamentos tendrá diferentes efectos dependiendo de la hora del día en que se tome el medicamento. Este cronograma diario de tratamientos para maximizar los beneficios para la salud y minimizar los efectos secundarios se llama cronoterapéutico.
detalles mecanicistas El equipo de Gamble, también dirigido por el primer autor Jodi Paul, Ph.D., Departamento de Psiquiatría y Neurobiología del Comportamiento de la UAB, realizó experimentos con inhibidores de GSK3 y los canales de sodio, y también con ratones cuya actividad GSK3 nunca se apaga.descubrió que la actividad GSK3 regula un cierto movimiento de iones de sodio a través de la membrana de las células nerviosas SCN, un flujo que se llama corriente de sodio persistente.Los flujos de iones positivos o negativos como el sodio, el potasio y el calcio a través de la membrana son básicamente corrientes eléctricas.
La corriente de sodio persistente es una corriente débil que se desarrolla lentamente, pero los cambios en su magnitud pueden hacer que las células nerviosas sean más propensas a disparar el flujo masivo de iones que crea los impulsos eléctricos para señalar otros nervios. Tales impulsos eléctricos, conocidos comopotenciales de acción: son las señales que utiliza el cerebro para transmitir, recibir y analizar información.
Hasta ahora, la corriente de sodio persistente se ha pasado por alto en gran medida como un contribuyente potencial a la modulación circadiana de la activación rítmica. Este estudio es el primero en mostrar que la corriente de sodio persistente es mayor en magnitud durante el día en comparación con la noche.
Los resultados experimentales del SCN se introdujeron en un modelo matemático creado por colegas de la Universidad de Michigan. El modelo inesperadamente predijo que, como un cambio en la corriente de sodio persistente aumentaba la tasa de activación de las neuronas, no alteraría otra medida de laEl estado eléctrico de las neuronas se llama potencial de membrana en reposo, que es el equilibrio de iones dentro y fuera de la célula. Esta predicción se confirmó experimentalmente y es importante porque los cambios en el potencial de membrana en reposo actúan como una retroalimentación para cambiar las 24 horasreloj hacia adelante o hacia atrás en el tiempo, como restablecer el reloj circadiano después de un vuelo de desfase horario a una zona horaria global diferente.
El modelo también predijo con éxito que el aumento de la excitabilidad resultante del aumento de la corriente de sodio persistente es causado por otro cambio a través de la membrana de las células nerviosas: la supresión del potencial de acción después de la hiperpolarización.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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