Imagine que un colega suyo se ha enfermado y estará ausente por un tiempo de la oficina. ¿Qué hace? ¿Sigue trabajando a su ritmo habitual y, al hacerlo, corre el riesgo de una gran acumulación de trabajo que afectará elel desempeño de toda la oficina, ¿o se arremanga y se pone manos a la obra tal vez también después de que su jefe lo haya motivado prometiéndole algún beneficio al duplicar sus esfuerzos y hacer el trabajo de su colega ausente y el suyo?ocurre con los genes cuando faltan sus homólogos, una condición que los médicos llaman haploinsuficiencia. Cuando esta anormalidad se manifiesta, especialmente cuando se trata de genes que tienen una función importante en el sistema nervioso central, puede conducir a enfermedades muy graves, como el síndrome de Rett que causaretraso mental progresivo severo relacionado con el gen FOXG1. Un grupo de investigadores de la Escuela Internacional de Estudios Avanzados SISSA en Trieste, dirigido por Antonello Mallamaci, ha decidido adoptar la "motivación"estrategia de jefe" internacional estimulando al gen FOXG1 sobreviviente para que trabaje más para compensar la ausencia del gen faltante.
"Al usar vectores virales para insertar en las neuronas fragmentos de ARN dirigidos a las secuencias reguladoras del gen, estimulamos" suavemente "al gen para que haga más trabajo, en particular casi el doble", explica Mallamaci. "Tenga en cuenta que no queremos el genhacer más que eso. Si funcionó, digamos, tres veces más, podría causar un daño aún peor ". De hecho, se sabe que cuando existen tres copias del FOXG1 una más de lo normal, tenemos el síndrome de West, lo que quizás sea aún peor, ya que causa una forma grave de epilepsia. "Por lo tanto, es vital que el gen que estimulamos no haga más del doble de la cantidad normal de trabajo".
El método adoptado por el grupo Trieste es una solución "astuta" a los problemas de tratamiento planteados por estas enfermedades. "Estimular el gen normal nos permite preservar su regulación endógena natural", explica Mallamaci. De hecho, los genes no se expresan en todas partes ycon la misma intensidad: por el contrario, en muchos tejidos corporales son silenciados, en otros su actividad está modulada en el tiempo con gran precisión. Si su regulación fuera interrumpida, es fácil imaginar el caos que esto generaría ".Volviendo a la metáfora del empleado de oficina, es como hacer que un interno sin experiencia haga el trabajo del trabajador ausente: en el mejor de los casos no hará nada, en el peor de los casos lo arruinará todo. En cambio, preguntarle a un colega experimentado, que está familiarizado con la oficinaprocesos y ritmos, trabajar más duro, ofrece mayores garantías "
Pruebas múltiples
El equipo realizó varias pruebas. Primero, in vitro, los científicos verificaron si la estimulación a través del ARN promotor podía amplificar la actividad génica solo donde era necesaria. "FOXG1 solo está activo en el cerebro anterior y no lo queremos absolutamentepara actuar en otras partes del sistema nervioso o del cuerpo ", explica Mallamaci." Las pruebas dieron resultados positivos: después de la estimulación, el gen continuó expresándose solo en las células donde había estado activo anteriormente y permaneció en silencio en los tejidos donde normalmente no lo hace.t trabajo. Muy importante, la actividad observada aumentó en un factor no muy lejos de 2, es decir, esa "doble" expresión que estábamos tratando de lograr ".
La segunda prueba, también in vitro, demostró que los mecanismos reguladores endógenos del gen relacionados con la actividad eléctrica de las neuronas que lo expresan no se ven alterados por la estimulación con ARN: "vimos un aumento en la actividad del gen, sino en la forma della curva de tiempo-actividad básicamente no cambió, una clara indicación de que la regulación sigue siendo la misma ", explica Cristina Fimiani, estudiante de doctorado en Genómica Funcional y Estructural en SISSA y coautora del estudio.
El tercer paso fue ver si la estimulación también funcionaba in vivo. "La prueba se realizó en ratones sanos y descubrimos que la estimulación fue aún más efectiva in vivo que in vitro", concluye Mallamaci.
"Todavía estamos al comienzo de un proceso clínico muy largo que algún día podría conducir al tratamiento", agrega. "Sin embargo, los resultados son muy claros y definitivamente nos animan a continuar esta línea de investigación. El próximolos pasos serán pruebas in vivo en modelos animales afectados por la enfermedad "
¿Qué hace que estas terapias sean tan interesantes para el futuro? "La enfermedad de Rett es rara y afecta solo a un pequeño número de pacientes, por lo que no atrae la atención ni las inversiones de las principales compañías farmacéuticas", concluye el científico. "Pero, tomado en cuentaen conjunto, las haploinsuficiencias afectan a muchas personas. Por lo tanto, la metodología que presentamos en este estudio es una prueba para un método general capaz de combatir la gran cantidad de haploinsuficiencias que afectan el sistema nervioso, y una vez desarrollado, podría adaptarse fácilmente a diferentes genes ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela Internacional de Estudios Avanzados SISSA . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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