Las células de cualquier órgano morirán si se corta su suministro de sangre, como durante un ataque cardíaco, un derrame cerebral o un trasplante de órganos, pero restaurar la circulación también puede causar daños. Ahora, un equipo de investigación del Hospital General de Massachusetts MGH,utilizando el riñón como ejemplo, ha desarrollado una forma de evitar la llamada lesión por isquemia / reperfusión con un nuevo anticuerpo monoclonal que se une a su objetivo de una manera "perfecta". Describen su trabajo en la revista en línea Comunicaciones de la naturaleza .
"La lesión por isquemia / reperfusión es la principal causa de lesión renal aguda, que es un fuerte predictor de insuficiencia renal crónica en humanos y una carga de atención médica creciente", dice M. Amin Arnaout, MD, jefe emérito de la División de Nefrologíaen MGH y autor principal del estudio. "La lesión por isquemia / reperfusión también es una causa importante de retraso en la función del injerto y rechazo del trasplante, no solo en los riñones, sino también en otros órganos. A lo largo de los años, hemos aprendido que el problema es la inflamación- que es causada por los glóbulos blancos llamados leucocitos - así que nos propusimos bloquear esas células de una manera que prevenga la lesión por isquemia / reperfusión y evite efectos secundarios inadvertidos ". Arnaout dirige tanto el Programa de Biología de Leucocitos como el Programa de Inflamación y EstructurasPrograma de Biología en MGH.
Los leucocitos responden al daño tisular provocando inflamación. Si el daño es leve, la inflamación es limitada y puede ser beneficiosa, ayudando a que las células y los tejidos sanen. Sin embargo, si el daño es grave o tiene lugar en un tejido que ya está enfermo, la inflamación puede producirsedesenfrenada y causar más daño, deteriorando la función del órgano o conduciendo al rechazo de un órgano trasplantado. La lesión por isquemia / reperfusión induce la liberación de moléculas proinflamatorias que atraen leucocitos, que luego liberan más moléculas proinflamatorias en un círculo vicioso que puede conducir ala pérdida del órgano.
Los intentos anteriores de suprimir la lesión por isquemia / reperfusión dirigiéndose a estas moléculas proinflamatorias parecían funcionar en modelos de ratón, pero fracasaron en humanos. La razón, sospechaba el equipo de Arnaout, tiene que ver con la biología de cómo los leucocitos envían señales para propagar el daño tisular.La mayoría de los leucocitos inflamatorios que entran en un órgano isquémico después de la reperfusión se comunican a través de una molécula receptora llamada CD11b / CD18, una de un grupo de proteínas de membrana llamadas integrinas. La función de señalización de CD11b / CD18 ha convertido a este receptor en un objetivo tentador para el desarrollo de fármacos.en particular, el uso de anticuerpos que se unen específicamente al receptor y bloquean su función. Sin embargo, en intentos anteriores con modelos de ratón, los anticuerpos que se unían a CD11b / CD18 podían activarlo sin darse cuenta, desencadenando el mismo daño que se suponía que debían prevenir. Arnaout dice:"Al igual que Ricitos de Oro quería una silla que no fuera demasiado blanda ni demasiado dura, necesitábamos encontrar un anticuerpo que se uniera lo suficiente para bloquear la función del receptorion pero no lo suficiente para activarlo ".
La investigación de Arnaout se ha centrado en cómo la estructura de las integrinas afecta su función de señalización, y su equipo fue el primero en describir cómo las integrinas cambian su forma cuando se activan. Para alcanzar el "punto óptimo" al bloquear CD11b / CD18 en leucocitos inflamatoriosSin activar el receptor, el equipo desarrolló un nuevo anticuerpo monoclonal llamado mAb107. Para tener una mejor idea de si el mAb107 podría prevenir el daño renal después de una lesión grave por isquemia / reperfusión en humanos, lo probaron en monos cynomolgus en lugar de en ratones. Los experimentos del equipo mostraronque la administración de mAb107 al principio y durante la lesión por isquemia / reperfusión de los riñones de los monos detuvo la insuficiencia renal fibrótica, que de otro modo era irreversible en un grupo de control no tratado. El uso de mAb107 bloqueó con éxito el sitio donde las moléculas proinflamatorias se unen a CD11b / CD18sin activar el receptor.
"Los mecanismos subyacentes a la lesión por isquemia / reperfusión en el riñón son similares a los del corazón y el cerebro, por lo que creemos que mAb107 también podría ser útil en el tratamiento de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares", dice Arnaout, profesor de medicina en Harvard.Facultad de Medicina. "Además, debido a que la lesión por isquemia / reperfusión afecta los trasplantes de órganos, el tratamiento de donantes y / o receptores de órganos con una versión humanizada de mAb107 podría tener un beneficio generalizado para los 30.000 pacientes que reciben trasplantes cada año". El equipo de Arnaout ahora está investigando en animalesmodela el uso de mAb107 para bloquear la lesión por isquemia / reperfusión en trasplantes de riñón y evalúa su capacidad para reducir la insuficiencia cardíaca después de un ataque cardíaco importante.
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Materiales proporcionado por Hospital General de Massachusetts . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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