La administración oral de un cóctel de tres virus, todos los cuales matan específicamente a la bacteria del cólera, previene la infección y los síntomas similares al cólera en experimentos con modelos animales, informan científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts TUSM y la Escuela Sackler de Ciencias Biomédicas de Posgradoen Tufts en Comunicaciones de la naturaleza el 1 de febrero. Los hallazgos son los primeros en demostrar la eficacia potencial de los virus que matan bacterias, conocidos como bacteriófagos o fagos, como terapia preventiva administrada por vía oral contra una enfermedad bacteriana gastrointestinal aguda.
"Si bien la terapia con fagos ha existido durante décadas, nuestro estudio es una prueba de principio de que puede usarse para proteger contra la infección e intervenir en la transmisión de enfermedades", dijo el autor principal del estudio Andrew Camilli, Ph.D., HowardHughes Medical Institute Investigador y profesor de biología molecular y microbiología en TUSM. "Tenemos la esperanza de que los fagos algún día puedan ser una herramienta en el arsenal de salud pública que ayude a disminuir la carga global del cólera, que afecta a hasta cuatro millones de personas en todo el mundo cada unoaño."
En trabajos anteriores, Camilli y sus colegas buscaron fagos específicos para Vibrio cholerae , la bacteria que causa el cólera, una enfermedad infecciosa potencialmente letal marcada por diarrea severa y deshidratación. Mientras que fagos que matan V. cholerae son abundantes en la naturaleza, el equipo identificó tres cepas que conservaron de forma única la capacidad de matar V. cholerae dentro del intestino delgado, el sitio de infección en humanos. Estos fagos funcionan atacando los receptores de la superficie bacteriana normalmente involucrados en la infecciosidad, convirtiéndolos en candidatos terapéuticos ideales: para desarrollar resistencia, la bacteria del cólera debe adquirir mutaciones en estos receptores, lo que causa lalas bacterias se vuelven menos infecciosas
Prevenir y proteger
En el estudio actual, un equipo compuesto por Camilli, Minmin Yen, Ph.D., recién graduado del Programa de Microbiología Molecular en la Escuela Sackler, y la becaria posdoctoral Lynne Cairns, Ph.D., llevaron a cabo una serie de experimentosen modelos animales pequeños de cólera para evaluar la eficacia de estos fagos como tratamiento preventivo. A los animales se les administró una dosis oral de un cóctel que contenía los tres fagos, en momentos que iban de tres a 24 horas antes de la infección con una cantidad estandarizada de V. cholerae bacterias
Eliminada una dosis preventiva del cóctel de fagos V. cholerae en el intestino delgado de más de la mitad de los animales tratados cuando se administran tres horas antes de la infección. En los animales restantes, y para aquellos tratados hasta 24 horas antes de la infección, el número de bacterias se redujo 500 veces o más en promedio, en comparación con los controles no tratadosEn general, el tratamiento fue más efectivo para reducir la carga bacteriana cuando se administró entre tres y 12 horas antes de la infección.
El equipo no encontró evidencia de diarrea parecida al cólera ni pérdida de peso significativa en los animales tratados.
Para estudiar la resistencia bacteriana, uno de los obstáculos históricos para el uso de fagos como terapia, los investigadores aislaron V. cholerae que sobrevivió al tratamiento y realizó análisis moleculares y del genoma completo. Si bien algunas bacterias adquirieron resistencia contra uno o dos de los fagos, ninguna bacteria fue resistente a los tres fagos en el cóctel. Como era de esperar según el trabajo previo, las bacterias sobrevivientes que se desarrollaronLa resistencia a los fagos tenía mutaciones en los receptores de proteínas clave que hicieron que la bacteria fuera avirulenta e incapaz de causar infección.
"Nos llevó casi una década de trabajo, desde nuestro laboratorio y colaboradores de todo el mundo, identificar estos fagos, comprender su ciclo de vida, revelar la biología subyacente y los mecanismos por los cuales atacan el cólera y mostrar cómo se desarrolla la resistencia", dijo el líderLa autora del estudio, Minmin Yen, quien realizó esta investigación como parte de su tesis de posgrado y ahora es becaria postdoctoral en el laboratorio Camilli. "Al construir sobre ese trabajo, ahora podemos demostrar que estos fagos pueden ser efectivos para proteger contra el cólera yque las bacterias no desarrollan resistencia al cóctel de fagos "
llenar un vacío de tratamiento
Descubierto hace aproximadamente un siglo, los bacteriófagos han permanecido relativamente inexplorados en la medicina occidental como terapia debido a la prevalencia de antibióticos. Sin embargo, el aumento dramático de bacterias resistentes a los antibióticos ha llevado a un renovado interés en la terapia de fagos, que puede apuntar a cepas específicasde bacterias dañinas mientras deja las células huésped y las bacterias beneficiosas no afectadas.
Llevado por agua contaminada, el cólera se propaga rápidamente a través de las comunidades durante los brotes. Una vía principal de transmisión es de individuos infectados a otros miembros del hogar, un proceso que generalmente ocurre dentro de uno o dos días. El equipo de investigación prevé que el cóctel de fagos sea rápido-actuando la medicación oral preventiva que puede tomarse repetidamente durante esta ventana crítica. Reducir la transmisión familiar cuando comienza un brote ayudaría a frenar la propagación del cólera y disminuir el impacto de la enfermedad en las comunidades.
Con los experimentos con modelos animales establecidos, el equipo y los colaboradores de Camilli ahora están explorando ensayos clínicos en humanos. La terapia con fagos tiene un perfil de seguridad bien establecido en humanos, basado en décadas de uso en países del este de Europa como Georgia. Además, los fagos son elEl equipo también está investigando la producción de fagos a escala, y cree que se puede hacer de manera económica y con un precio adecuado para su uso en el mundo en desarrollo.una compañía, PhagePro, que recibió financiación inicial como ganadora en la competencia Tufts 100K New Ventures, para probar y desarrollar aún más su cóctel de fagos. Tufts University ha presentado una solicitud de patente relacionada.
Si tienen éxito, sus esfuerzos podrían conducir a una herramienta importante para los profesionales de la salud pública. Existe una vacuna contra el cólera y la Organización Mundial de la Salud la recomienda, pero debe administrarse con al menos dos semanas de anticipación para que sea efectiva. La terapia de rehidratación es laEl tratamiento estándar para el cólera, pero el agua limpia suele ser difícil de conseguir durante un brote. Los antibióticos son efectivos para eliminar la bacteria del cólera, pero contribuyen a la propagación de cepas resistentes a los antibióticos y pueden dañar las bacterias beneficiosas como las del intestino grueso.
"Es poco probable que un tratamiento preventivo de fagos erradique el cólera, pero creemos que podría llenar un vacío importante en el tratamiento, que es la protección inmediata contra la transmisión en los hogares", dijo Camilli, quien también es profesora en el Programa de Microbiología Molecular en elSackler School. "Es necesario realizar un trabajo adicional, particularmente una comprensión más profunda de la biología del fago dentro del sistema gastrointestinal, pero si podemos confirmar su perfil de seguridad y eficacia en humanos, tiene el potencial de ser la mejor opción para muchoscomunidades afectadas por el cólera "
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Materiales proporcionado por Universidad de Tufts, Campus de Ciencias de la Salud . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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