Los investigadores del Hospital General de Massachusetts MGH han identificado un mecanismo que controla la expresión de genes que regulan el crecimiento de la forma más agresiva de meduloblastoma, el tumor cerebral pediátrico más común. En su informe publicado en línea en Descubrimiento del cáncer , el equipo también identifica objetivos potenciales para futuros tratamientos.
"Nos propusimos encontrar los reguladores más importantes de los programas de expresión génica en el meduloblastoma", dice el autor principal Miguel Rivera, MD, del Departamento de Patología de MHG / y el Centro para Investigación del cáncer . "Para hacer eso, utilizamos una poderosa tecnología genómica llamada perfil de cromatina para mapear todos los elementos genómicos que contribuyen a la regulación de la transcripción en el meduloblastoma del Grupo 3, el subtipo más agresivo. Esto va más allá de medir la expresión génica porque te dice cómo son los genesencendido y apagado "
El meduloblastoma es un tumor de rápido crecimiento que surge en el cerebro en desarrollo y afecta más comúnmente a niños menores de 10 años. Se han identificado cuatro variantes moleculares, cada una con diferentes patrones de alteración del ADN y expresión génica. Los subtipos WNT y SSH sonel mejor entendido; los otros dos - Grupo 3 y Grupo 4 - son poco conocidos y representan el 60 por ciento de los tumores.
Las células regulan si los genes específicos se transcriben en el ARN a través de la acción de factores de transcripción, proteínas que se unen al ADN y estimulan o suprimen la expresión de sus genes objetivo. El equipo de Rivera utilizó tecnologías genómicas avanzadas para identificar elementos clave del ADN llamados potenciadores que fueronactivo en las muestras de meduloblastoma y líneas celulares primarias del Grupo 3. El factor de transcripción OTX2, que desempeña un papel en el desarrollo normal del cerebro y se sabe que se expresa altamente en los meduloblastomas del Grupo 3, estuvo presente en la mayoría de los sitios potenciadores activos en tumores, sugiriéndolopuede tener un papel en la promoción de la expresión de genes asociados a tumores.
Los experimentos posteriores revelaron que OTX2 puede funcionar como un "factor pionero", abriendo la cromatina, que consiste en ADN enrollado alrededor de proteínas llamadas histonas, para activar los potenciadores y que su función se amplifica por un segundo factor de transcripción llamado NEUROD1.Luego, los investigadores identificaron un conjunto de genes cuya expresión se redujo significativamente cuando se suprimió OTX2. Entre estos genes, encontraron que la expresión de la quinasa NEK2 respondía a los niveles de OTX2 y que su agotamiento o inhibición farmacológica reducía fuertemente el crecimiento y la supervivencia del meduloblastomacélulas.
"En general, nuestros hallazgos muestran que OTX2 es un factor crítico en la regulación de los programas de expresión génica en el meduloblastoma del Grupo 3 y posiblemente en los subtipos WNT y Grupo 4, donde también se expresa", dice Rivera, quien es profesor asistente de Patologíaen la Escuela de Medicina de Harvard. "Este trabajo apunta a OTX2 en sí y sus genes objetivo, incluido NEK2, como posibles objetivos terapéuticos. La interrupción de la relación entre OTX2 y NEUROD1 también puede ser una estrategia de tratamiento potencial. Ahora necesitamos obtener másuna imagen detallada de los mecanismos que OTX2 usa para activar los potenciadores y mejorar nuestra comprensión de la función de NEK2 y otros genes objetivo regulados por OTX2 ".
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Materiales proporcionado por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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