La fibrosis quística, la anemia falciforme, la enfermedad de Huntington y la fenilcetonuria son ejemplos de trastornos causados por la mutación de un solo nucleótido, un componente básico del ADN. El ADN humano consta de aproximadamente 3 mil millones de nucleótidos de cuatro tipos: Adenina A, citosina C, guanina G y timina T. En algunos casos, la diferencia de un solo nucleótido puede traer serias consecuencias. Los científicos esperan curar estas enfermedades sustituyendo el nucleótido incorrecto con el correcto. Sin embargo,Es técnicamente difícil reemplazar un solo nucleótido con la herramienta de edición de genes actual, CRISPR-Cas9. Los científicos del Centro de Ingeniería del Genoma, dentro del Instituto de Ciencias Básicas SII han utilizado una variación de la técnica de edición de genes CRISPR-Cas9para producir ratones con una única diferencia de nucleótidos. Sus hallazgos se publican en Biotecnología de la naturaleza .
La técnica CRISPR-Cas9 más reciente y exitosa funciona cortando el nucleótido defectuoso en ambas cadenas del ADN y corta una pequeña parte del ADN. Por el contrario, los biólogos del SII utilizaron una variación de la proteína Cas9 nickase Cas9, nCas9 se fusionó con una proteína llamada citidina desaminasa, también conocida como Base Editor, que puede sustituir un nucleótido en otro. De esta forma, no se produce la eliminación del ADN, sino solo una sustitución de nucleótidos. Estos tipos de desaminasas se han desarrollado y probado en células cultivadaslíneas del grupo de David Liu en Harvard y Keiji Nishda y sus colegas en la Universidad de Kobe en 2016. El equipo del SII avanzó la técnica aún más al aplicarla a embriones de ratón.
Los científicos probaron la fusión CRISPR-nCas9-citidina desaminasa en ratones cambiando un solo nucleótido en el gen de la distrofina Dmd o el gen de la tirosinasa Tyr. Tuvieron éxito en ambos casos: embriones con la mutación de un solo nucleótido en elEl gen Dmd provocó que los ratones no produjeran proteína distrofina en sus músculos, y los ratones con la mutación Tyr mostraron rasgos albinos. La distrofina está relacionada con la enfermedad de la distrofina muscular y la tirosinasa controla la producción de melanina.
Además, estas sustituciones de un solo nucleótido aparecieron solo en la posición objetivo. Esto es importante porque significa que solo se sustituye el nucleótido correcto. "Mostramos aquí por primera vez que las desaminasas programables indujeron sustituciones de bases de manera eficiente en embriones animales, produciendoratones mutantes con fenotipos de enfermedades. Este es un experimento de prueba de principio. El siguiente objetivo es corregir un defecto genético en animales. En última instancia, esta técnica puede permitir la corrección genética en embriones humanos ", expresó KIM Jin-Soo, Director delCentro y autor principal de este estudio.
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