Al comparar dos cepas de ratones, una que se vuelve obesa y diabética con una dieta alta en grasas y otra resistente a un régimen alto en grasas, los investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania identificaron cambios en todo el genomacausado por una dieta alta en grasas.
El equipo, dirigido por Raymond Soccio, MD, PhD, profesor asistente de medicina, y Mitchell Lazar, MD, PhD, director del Instituto de Diabetes, Obesidad y Metabolismo, publicaron sus hallazgos en línea en el J nuestra investigación clínica JCI .
"Nos enfocamos en el epigenoma, la parte del genoma que no codifica proteínas sino que gobierna la expresión génica", dijo Lazar.
Su investigación sugiere que las personas que pueden ser genéticamente susceptibles a la obesidad y la diabetes tipo 2 debido a los bajos niveles de una proteína que ayuda a las células a quemar grasa, pueden beneficiarse de los tratamientos que finalmente aumentan la molécula para quemar grasa.
El equipo analizó la interacción de los genes y el medio ambiente en dos tipos de tejido adiposo blanco, la grasa subcutánea debajo de la piel versus la grasa visceral alrededor de los órganos abdominales. Esta última se correlaciona fuertemente con la enfermedad metabólica. Esta grasa visceral muestra cambios importantes en la expresión génicaen obesidad inducida por la dieta. JCI el estudio confirmó esta relación, y lo que es más importante, extendió estos hallazgos para mostrar que el epigenoma en la grasa visceral también cambia con una dieta alta en grasas.
Los cambios epigenómicos inducidos por la dieta en las células grasas se producen en las histonas, proteínas que empaquetan y ordenan el ADN en el núcleo, lo que influye en la expresión génica, en todo el genoma. También hubo cambios en la unión al ADN de una proteína esencial de células grasas, un factor de transcripción llamado PPARgamma.
El equipo luego trató a los ratones obesos con el medicamento rosiglitazone, que se dirige a PPARgamma en la grasa para tratar la diabetes en las personas. "Si bien los ratones obesos tratados con el medicamento eran más sensibles a la insulina, nos sorprendió ver que el medicamento tenía poco efecto sobre el genexpresión en grasa visceral ", dijo Soccio." Esto nos llevó a mirar la grasa subcutánea y descubrimos que este depósito es mucho más sensible a la droga ".
"Estos resultados son clínicamente relevantes e indican que los efectos metabólicos 'malos' de la obesidad ocurren en la grasa visceral, mientras que los efectos 'buenos' de la rosiglitazona y otras drogas similares ocurren en la grasa subcutánea", dijo Lazar.
En particular, los cambios inducidos por las drogas que encontraron en la grasa subcutánea reflejaron el fenómeno del dorado, en el que la grasa blanca adquiere características de la grasa marrón, típicamente en respuesta a la exposición al frío o ciertas hormonas y drogas.
La grasa blanca almacena energía, mientras que la grasa marrón disipa energía produciendo calor, mediada por la proteína de desacoplamiento 1, o UCP1. El descubrimiento más interesante del estudio, dicen los autores, involucra UCP1.
Mostraron que la rosiglitazona, como se esperaba, aumenta la expresión de Ucp1 en cepas de ratones propensos a la obesidad y resistentes a la obesidad. Sin embargo, en la grasa subcutánea de los ratones resistentes a la obesidad, la expresión de Ucp1 fue alta incluso en ausencia del medicamento."Pero la verdadera sorpresa vino cuando miramos a la descendencia de los padres resistentes a la obesidad y propensos a la obesidad, que tienen una de las versiones de cada padre del gen Ucp1", dijo Soccio.
Sorprendentemente, encontraron que la versión del gen Ucp1 de la cepa de ratón propensa a la obesidad tiene una expresión más baja y menos unión a PPARgamma que la versión resistente a la obesidad. Este desequilibrio muestra que la cepa de ratón propensa a la obesidad Ucp1 es genéticamente defectuosa, ya que es genéticamente defectuosa.menos activo que la versión de la otra cepa, incluso cuando ambos están presentes en el mismo núcleo celular.
En sus experimentos finales, el equipo preguntó qué sucede cuando el dorado y la expresión de Ucp1 se activan utilizando rosiglitazona o exposición al frío, ambos factores ambientales. Descubrieron que en ambos casos, la expresión total de Ucp1 aumenta como se esperaba, pero la propensión a la obesidadLa versión defectuosa de Ucp1 de la cepa ahora alcanza niveles iguales a la versión de la cepa resistente a la obesidad.
"Es importante destacar que solo estábamos cambiando el entorno del ratón con un medicamento o temperatura, no con la secuencia de ADN real del gen Ucp1", dijo Lazar. "Proponemos que este resultado indica el rescate epigenómico de la expresión de Ucp1 en las células grasas subcutáneas".
El equipo está siguiendo los estudios en ratones utilizando biopsias de grasa humana para determinar las diferencias exactas en la secuencia de ADN responsables de la expresión variable de Ucp1, tanto en ratones como en humanos.
La relevancia de este estudio se extiende incluso más allá de UCP1 y la obesidad. "Se cree que muchas variantes genéticas ejercen sus efectos al alterar finalmente los niveles de expresión génica, y este estudio muestra que se puede identificar una predisposición genética a la expresión génica alterada y luego superarla contratamiento ", dijo Lazar." Este es el sueño de la medicina de precisión, y esperamos que nuestro estudio sea un paso en esta dirección ".
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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