Investigadores del Centro Médico Langone de la NYU y su Centro de Cáncer Perlmutter han descubierto una vía crítica por la cual las células de cáncer de páncreas apagan el sistema inmunitario encargado de atacarlas. Los hallazgos aparecen en un artículo publicado en línea en medicina natural 10 de abril
El estudio, realizado en ratones e incluyendo análisis de cánceres humanos, encontró niveles muy altos de dos proteínas, la dectina-1 y la galectina-9, en los tumores pancreáticos. Su interacción impidió que las células inmunes de primera respuesta, llamadas macrófagos,desencadenando reacciones que matan las células cancerosas. Los análisis relacionados de los datos de pacientes humanos vincularon los niveles elevados de galectina-9 con la supervivencia reducida en el adenocarcinoma ductal pancreático PDA, aunque se necesitan estudios confirmatorios más grandes, dicen los autores.
Los investigadores de Perlmutter utilizaron un modelo de PDA en ratones, una enfermedad que generalmente es mortal en pacientes dentro de los cinco años posteriores al diagnóstico. Compararon ratones con cáncer pancreático que producían dectina-1 contra un grupo diseñado para no producir la proteína, y determinaron quelos ratones sin dectina-1 vivieron más tiempo. El equipo de investigación también descubrió que el tratamiento de ratones con un anticuerpo que bloqueaba la interacción galectina-9 / dectina-1 reducía drásticamente el tamaño del tumor y aumentaba la supervivencia.
"Las células de cáncer de páncreas son mortales porque programan células inmunes cercanas para permitir que los tumores sobrevivan y crezcan", dice el autor del estudio, George Miller, MD, jefe del Programa de inmunología del cáncer en Perlmutter y vicepresidente de investigación en el Departamento de Cirugíaen NYU Langone.
"Nuestro estudio revela un mecanismo previamente desconocido que podríamos bloquear para hacer que los tumores sean 'visibles' nuevamente para atacar las células inmunes, tal vez en combinación con otras inmunoterapias", dice Miller, también profesor asociado en el Departamento de Biología Celular.
El camino equivocado
El sistema inmune del cuerpo, que reconoce y destruye los microbios invasores, también reconoce los tumores como anormales. Pero las células cancerosas emiten señales que les ayudan a evadir la respuesta inmune, dicen los autores. El nuevo estudio de NYU Langone gira en torno a la capacidad de las células inmunes para"decidir" qué tipos de células se convertirán en función del tipo de invasor encontrado, incluidos los macrófagos que llegan primero a los sitios de infección.
Los macrófagos de la clase M1 efectivamente eliminan las células cancerosas, dicen los autores. Sin embargo, si los macrófagos maduran en la clase M2, suprimen las respuestas antitumorales. Se sabe que las células de cáncer pancreático emiten señales que cambian el linaje de los macrófagos apresuradosdesde M1 hasta M2 inmunosupresor. Este efecto se ha relacionado en estudios anteriores con una supervivencia más corta en pacientes con cáncer, pero no se comprende por completo cómo sucede.
los macrófagos M1 y M2 tienen receptores de proteínas en sus superficies que les permiten recibir señales de su entorno. El nuevo estudio reveló que las células de cáncer de páncreas no solo envían señales que hacen que los macrófagos produzcan cantidades anormales de receptores de superficie de dectina-1, sino que tambiénhacen que las células tumorales expresen altos niveles de galectina-9.
Galectin-9 activa la dectina-1, desplazando a los macrófagos a la vía M2 y evitando que combatan el cáncer, dicen los investigadores. Cuando a los ratones con tumores pancreáticos se les inyectó un anticuerpo que impide que la galectina-9 se adhiera a la dectina-1,desarrollaron macrófagos M1, que enviaron señales que aumentaron drásticamente el número de células T capaces de atacar a las células cancerosas.
El tamaño del tumor en ratones inyectados con el anticuerpo disminuyó constantemente con el tiempo, mientras que su supervivencia aumentó. Mientras que solo el 25 por ciento de los ratones no tratados estaban vivos a los 55 días, el 90 por ciento de los ratones tratados con el anticuerpo galectina-9 sobrevivieron.
Los inhibidores de punto de control son una clase emergente de inmunoterapias que han sido aprobadas para el tratamiento de varios tipos de cáncer. Sin embargo, no han sido efectivos en ensayos clínicos contra el cáncer de páncreas. Cuando los autores del estudio trataron a los ratones con una combinación de anticuerpos contra la galectina-9 yla proteína "punto de control", el receptor de muerte programada 1, o PD1, encontraron que los tumores tenían menos de la mitad del tamaño de los tratados con cualquiera de los anticuerpos.
Este trabajo se basa en estudios previos realizados por el laboratorio de Miller en la disección de mecanismos previamente desconocidos de supresión inmune en el cáncer de páncreas con el objetivo de desarrollar nuevas inmunoterapias.
"Nuestros resultados tienen implicaciones potencialmente amplias porque los macrófagos con dectina-1 en sus superficies, y las células que expresan galectina-9, se infiltran en muchos tipos de cáncer", dice Donnele Daley, MD, investigador postdoctoral en el laboratorio de Miller, y primer autor delestudio actual junto con Vishnu Mani, MD. Mani agregó que "esto podría ser un verdadero cambio de juego en el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas".
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Materiales proporcionado por NYU Langone Medical Center / New York University School of Medicine . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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