Proporcionar respuestas, o al menos más información, a las preguntas médicas más difíciles es el objetivo de los científicos médicos. Y la forma en que se traducen y se ponen a disposición los resultados de la investigación puede ser tan importante como los propios descubrimientos.
En los últimos años, un área de investigación médica que recibe mayor atención es la enfermedad mitocondrial, un grupo de trastornos causados por mitocondrias disfuncionales. La ADN polimerasa gamma es la enzima responsable de duplicar y mantener el ADN mitocondrial. Los trastornos relacionados con su pérdida de función sonuna de las principales causas de enfermedad mitocondrial.
La bioquímica de la Universidad Estatal de Michigan, Laurie Kaguni y su equipo han creado una nueva herramienta, el servidor de predicción de patogenicidad POLG, para ayudar a los médicos y científicos a diagnosticar mejor los trastornos POLG y predecir con mayor precisión sus resultados. La herramienta aparece en BBA Clínica .
Debido a su papel central en la producción de energía celular y múltiples procesos metabólicos, las enfermedades mitocondriales pueden afectar los órganos, la función motora y el sistema nervioso. El amplio espectro de síntomas que presentan estos trastornos plantea importantes desafíos para su diagnóstico.
La base de datos contiene 681 entradas anónimas de pacientes POLG recopiladas de informes de casos disponibles públicamente. Cada entrada de pacientes incluye datos sobre la edad del diagnóstico y los síntomas presentes.
"Los trastornos POLG, principalmente neurológicos y musculares, van desde condiciones prenatalmente fatales y trastornos severos de inicio infantil, hasta condiciones más leves y de inicio tardío", dijo Kaguni, profesor universitario distinguido en MSU y director del Centro de Medicina y Ciencia Mitocondrial de MSU.fecha, se han informado en la literatura 176 mutaciones de sentido erróneo de POLG únicas en pacientes mitocondriales.
"Los síndromes POLG son en gran parte multisistema, por lo que a menudo es difícil identificarlos como tales", dijo Kaguni, quien también ocupó un cargo conjunto en el Instituto de Biociencias y Tecnología Médica de la Universidad de Tampere en Finlandia mientras buscabaeste estudio. "Y la mayoría de estos síndromes se complican por lo que se llama heterocigosidad compuesta, lo que significa que hay una mutación diferente en cada uno de los dos cromosomas de un par. Eso presenta un gran problema para la predicción de patogenicidad, y uno que decidimosentrada."
Kaguni y su equipo abordaron este problema inicialmente como una colaboración entre sus dos laboratorios y el grupo del profesor Anu Suomalainen de la Universidad de Helsinki mediante el estudio del síndrome de Alpers, una forma grave de síndrome POLG que comienza desde la infancia hasta los dos añosde edad y, con frecuencia, conduce a la muerte a los dos años. Debido a que los síntomas epilepsia, pérdida de la función cerebral, insuficiencia hepática son clínicamente casi inconfundibles, decidieron usar las 67 mutaciones de Alpers conocidas en lugar de las 176 mutaciones de POLG para iniciar latrabajo.
Lo que descubrieron cuando mapearon las variantes en una estructura cristalina de POLG modelada con el sustrato de ADN fue que las mutaciones se dividen en cinco grupos distintos. Esto llevó a la conclusión de que si se identifica que un individuo tiene una mutación en un grupo determinadoy un segundo en otro grupo, se puede predecir lo que haría su combinación.
Sobre la base de este hallazgo, el equipo de Kaguni, que incluía a estudiantes graduados de MSU y Tampere, Greg Farnum y Anssi Nurminen, luego agregó el resto de las mutaciones POLG conocidas a su estudio y descubrió que todas menos dos de ellas estaban dentro delmismos grupos que hicieron para el síndrome de Alpers.
"Estos hallazgos nos muestran que podemos predecir, para cualquier mutación dada, qué impacto tendrá en la bioquímica de la enzima", dijo Kaguni. "Cuando consideramos pares de mutaciones en el contexto de todos losdatos del paciente, ahora podemos predecir con razonable confianza si la enfermedad va a ser de inicio temprano, en la mediana edad o en una etapa posterior de la vida, y cuáles son los síntomas probables ".
El servidor cuenta con una interfaz de consulta de mutaciones para que el usuario pueda ingresar las mutaciones POLG identificadas en un paciente.
Con base en esta información, el servidor muestra el mapeo de grupos de las mutaciones de entrada y muestra los casos de pacientes existentes. Usando casos existentes con mutaciones de mapeo de grupos similares, el servidor muestra un indicador de la edad más probable de aparición, que puede serutilizado como base para el diagnóstico / pronóstico de un paciente.
"Si a alguien se le ha diagnosticado un par de mutantes en particular y hay datos publicados al respecto, puede averiguar con bastante precisión qué es lo que es probable que suceda", dijo Kaguni. "También puede ver cuáles son los síntomas para otros pacientescon ese emparejamiento. En particular, hay una serie de mutaciones comunes en la población mundial, por lo que tenemos datos sustanciales que nos permitirán predecir el resultado de nuevas mutaciones dentro de esos grupos, o de nuevos pares de mutaciones.
"Nuestro objetivo es extender el uso del servidor y la base de datos para permitir un diagnóstico temprano, porque hay muchas combinaciones deletéreas que esperaríamos que fueran letales para el desarrollo", continuó Kaguni. "En el otro extremo del espectro, para finales- trastornos de inicio, el diagnóstico temprano ayudará en la intervención con regímenes dietéticos y de fisioterapia ".
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Materiales proporcionado por Universidad Estatal de Michigan . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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