Insinuando un nuevo enfoque para regular la edición de genes en células de mamíferos, un estudio de Jiyung Shin, Jennifer Doudna y sus colegas informan que una proteína inhibidora de un bacteriófago de Listeria puede bloquear la interacción del componente Cas9 de CRISPR-Cas9 con el ADN.Agregar esta proteína anti-CRISPR, conocida como AcrIIA4, a una célula de leucemia humana horas después de que se introdujo CRISPR-Cas9 permitió que CRISPR-Cas9 todavía cortara el ADN objetivo, mientras que reducía los cortes fuera del objetivo. Las ideas de este trabajo sugieren que AcrIIA4 y otroslas proteínas inhibidoras naturales podrían ayudar a refinar los intentos de edición de genes basados en CRIPSR y las enzimas Cas, procesos que no han tenido un "interruptor" controlable para evitar cambios genéticos no deseados, hasta la fecha. Mientras que los científicos reconocen posibles aplicaciones de proteínas inhibidoras Cas9 en la edición de genes decélulas de mamíferos, los mecanismos subyacentes a tales procesos no se han establecido completamente.
Aquí, en un análisis estructural, Jiyung Shin et al. Examinaron por primera vez cómo la proteína inhibidora natural AcrIIA4 interactúa con la enzima Cas9. Descubrieron que AcrIIA4 se une a la enzima en el "bolsillo" en el que de otra manera encajaría el ADN, bloqueando ella enzima se adhiere al ADN objetivo y lo corta. El estudio de las células humanas reveló que si estas células se trataban con la proteína inhibidora antes de que comenzara la edición del gen, se impedía en gran medida que el complejo CRIPSR-Cas cortara el ADN en cualquier lugar. Los resultados también mostraron queLa mitad de la edición de ADN de CRISPR-Cas9 en el objetivo en la cual el sistema corta correctamente los genes que los científicos esperan editar ocurrió dentro de las 6 horas posteriores a la introducción del sistema. Algunas investigaciones previas han sugerido que el complejo puede ubicarse en sitios fuera del objetivodurante un tiempo sin cortarlos. Aprovechando esta línea de tiempo, Shin et al. introdujeron un complejo CRISPR-Cas9 dirigido a cortar dos genes, incluido el gen responsable de la enfermedad de células falciformes, en la leucemia humanaa células, y luego se añadió AcrIIA4 6 horas más tarde.Los resultados mostraron que agregar AcrIIA4 en el momento correcto evitó el corte en los sitios incorrectos y al mismo tiempo dio tiempo para cortar en los sitios correctos.
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