Un equipo de científicos dirigido por el Instituto Whitehead ha descubierto un sorprendente vínculo molecular que conecta la forma en que las células regulan el crecimiento con la forma en que perciben y ponen a disposición los nutrientes necesarios para el crecimiento. Su trabajo, que implica una vía crítica de crecimiento celular conocida como mTOR, arrojaConozca un aspecto clave del metabolismo de las células que involucra pequeños compartimentos celulares, llamados lisosomas, y aprovecha una tecnología sofisticada para sondear su contenido bioquímico. Los hallazgos de los investigadores también implican una nueva proteína, SLC38A9, como un posible objetivo farmacológico en el cáncer pancreático.Su estudio aparece en la edición del 19 de octubre de la revista Celda .
"SLC38A9 es una proteína realmente elegante que une dos funciones críticas: activar una vía clave que controla el crecimiento celular y liberar los sustratos, es decir, los aminoácidos, necesarios para ese crecimiento", dice el autor principal David Sabatini, miembro del Instituto Whitehead, profesor de biología en el Instituto de Tecnología de Massachusetts e investigador del Instituto Médico Howard Hughes: "Este fue un hallazgo totalmente inesperado, que tiene implicaciones importantes para las enfermedades humanas, incluido el cáncer de páncreas".
Los aminoácidos son uno de los componentes básicos de la vida. Cuando se unen en diferentes combinaciones, forman una impresionante variedad de proteínas que llevan a cabo una variedad de funciones biológicas. Los aminoácidos generalmente se acumulan en dos lugares dentro de las células: flotando librementedentro del medio celular o secuestrado dentro de los lisosomas.Durante la última década, Sabatini y su laboratorio han estudiado los mecanismos por los cuales las células perciben los niveles de aminoácidos en estos sitios y traducen esa información en decisiones posteriores sobre el crecimiento.
Hace unos tres años, Sabatini y sus colegas, así como otros científicos, descubrieron SLC38A9, una proteína incrustada en la superficie externa de los lisosomas. Aunque su función no estaba completamente clara en ese momento, los investigadores sospecharon que funcionaba como un tipodel sensor leyendo los niveles de aminoácidos dentro de los lisosomas específicamente el aminoácido arginina y luego activando las señales aguas abajo para el crecimiento.
Para aclarar cómo funciona SLC38A9, los investigadores, incluidos los primeros autores del estudio Gregory Wyant y Monther Abu-Remaileh, eliminaron o "eliminaron" su función en las células. Dado que plantearon la hipótesis de que funcionaba pasivamente como un detector de aminoácidos, lo hicieronNo esperamos ver grandes cambios en los niveles de aminoácidos dentro de los lisosomas, pero eso es precisamente lo que encontraron, especialmente para los llamados aminoácidos esenciales, que no pueden ser sintetizados por el cuerpo humano y, por lo tanto, deben adquirirse de los alimentos.Cuando la función SLC38A9 estaba ausente, los niveles de estos aminoácidos esenciales en los lisosomas aumentaron. Y cuando Wyant y sus colegas aumentaron la función de la proteína a niveles más altos de lo normal, observaron el efecto contrario.
"Estas fueron algunas pistas importantes de que SLC38A9 estaba haciendo más de lo que imaginamos, y sugirieron que SLC38A9 podría transportar aminoácidos fuera del lisosoma", dice Wyant, un estudiante graduado en el laboratorio de Sabatini. Los investigadores confirmaron estas sospechas a continuación:experimentos, que revelaron que SLC38A9 es necesario para que estos aminoácidos esenciales, como la leucina, salgan de los lisosomas.
Los aminoácidos necesarios para alimentar el crecimiento celular a menudo se reciclan a partir de proteínas intactas. Eso incluye proteínas que se encuentran dentro de las células a través de un proceso llamado autofagia, así como las que se encuentran fuera conocidas como macropinocitosis. Ambas corrientes de reciclaje convergen enel lisosoma y, como descubrió el equipo de Sabatini, dependen de la actividad SLC38A9.
Se sabe que las células de cáncer de páncreas son altamente dependientes del flujo de aminoácidos del lisosoma. Cuando los investigadores eliminaron la función SLC38A9 en estas células, ya sea en líneas celulares humanas o modelos de ratones, el crecimiento tumoral se redujo significativamente. En contraste,las células normales no parecían afectadas.
"Nuestros resultados sugieren que un inhibidor de SLC38A9 puede proporcionar una forma de atacar específicamente las células de cáncer de páncreas", dice Sabatini.
Sin embargo, antes de que se puedan explorar tales posibilidades terapéuticas, se necesita investigación adicional sobre SLC38A9, incluidos estudios tridimensionales de la proteína, así como una comprensión más profunda de su regulación. Esto ayudará a los investigadores a desarrollar una imagen más completa de sus capacidades moleculares- un importante trampolín hacia el desarrollo de fármacos que puedan desactivarlo.
Una capacidad clave que subyace a la nueva Celda el estudio es el medio técnico para examinar los lisosomas y analizar su composición bioquímica. Estas estructuras representan solo una pequeña fracción del volumen total de una célula, solo el 2 por ciento, y su contenido es muy dinámico. Abu-Remaileh yWyant fue pionero en una estrategia para aislar rápidamente los lisosomas y detectar los metabolitos dentro de ellos.
"No habríamos descubierto la mayoría de estos hallazgos sin este método", dijo Abu-Remaileh, becario postdoctoral en el laboratorio de Sabatini. "Nos está permitiendo abordar algunas preguntas realmente importantes y antiguas sobre la biología de los lisosomas".
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Materiales proporcionados por Instituto Whitehead para la Investigación Biomédica . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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