La edición de genes ha comenzado a probarse en ensayos clínicos, utilizando CRISPR-Cas9 y otras tecnologías para editar directamente el ADN dentro de las células de las personas, y se están reclutando múltiples ensayos o en las etapas de planificación. Un nuevo estudio dirigido por el Boston Children's Hospital y la Universidadde Montreal plantea una nota de precaución, al encontrar que las diferencias genéticas de persona a persona pueden socavar la eficacia del proceso de edición de genes o, en casos más raros, causar un efecto "fuera del objetivo" potencialmente peligroso.
El estudio se suma a la evidencia de que es posible que la edición de genes deba adaptarse al genoma de cada paciente, para garantizar que no haya variantes en la secuencia de ADN en el gen objetivo o cerca de él que desecharían la tecnología. Los resultados aparecen esta semana en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
"Los humanos varían en sus secuencias de ADN, y lo que se toma como la secuencia de ADN 'normal' como referencia no puede explicar todas estas diferencias", dice Stuart Orkin, MD, del Centro de Trastornos de Sangre y Cáncer Infantil Dana-Farber Boston y compañíaautor correspondiente en el estudio con Matthew Canver, un estudiante de doctorado y doctorado en la Facultad de Medicina de Harvard. "Recomendamos que se tenga en cuenta una variación común al diseñar sistemas de focalización para la edición terapéutica, para maximizar la eficacia y minimizar posibles problemas de seguridad".
El estudio analizó 7.444 secuencias de genoma completo previamente publicadas. Sobre la base de una lista de aproximadamente 30 objetivos de ADN relacionados con la enfermedad que los investigadores están interesados en modificar mediante la edición de genes, los investigadores hicieron una segunda lista de casi 3.000 ARN guía ARNg.Estos son fragmentos de código genético que se han desarrollado para dirigir las enzimas CRISPR-Cas9 a la ubicación de edición correcta en o adyacente al objetivo, como la dirección en un sobre.
El equipo, dirigido por Orkin, Canver y Samuel Lessard, de la Universidad de Montreal, luego investigó si alguno de los 7,444 individuos portaba variantes de secuencia de ADN "cambios de letras" o inserciones / deleciones en las áreas que buscan los ARNgpara.
"Si hay diferencias genéticas en el sitio a las que los reactivos CRISPR apuntan para la terapia, usted corre el riesgo de disminuir la eficacia o el fracaso del tratamiento", explica Canver, quien concibió y dirigió el estudio en el laboratorio del Orkin's Boston Children's Hospital. "Una diferenciaen un solo par de bases puede causar una disminución en la eficiencia de unión debido a una falta de coincidencia con el ARN guía. En general, esto puede causar una reducción en la eficacia del tratamiento ".
El equipo descubrió que tales ocurrencias en el genoma no son infrecuentes; alrededor del 50 por ciento de los ARNg analizados tenían el potencial de verse afectados por variantes en sus sitios objetivo. En algunos casos, el equipo encontró variantes genéticas que causan secuencias de ADN enque el genoma coincida más estrechamente con un ARNg que podría llevarlo al lugar equivocado, lo que da como resultado una edición de un gen u otra región de ADN que no está destinada a ser dirigida.
"En casos raros, existía el potencial de crear sitios muy potentes" fuera del objetivo ", donde los reactivos CRISPR podrían unirse y cortar donde no están destinados", dice Canver. "Si ocurre un efecto fuera del objetivo"estar en, digamos, un gen supresor de tumores, eso sería una gran preocupación "
Aunque el estudio analizó la edición de genes CRISPR-Cas9, los investigadores creen que sus hallazgos se extienden a otras herramientas de edición de genes, como las nucleasas con dedos de zinc ZFN y las nucleasas efectoras TAL.
"El tema unificador es que todas estas tecnologías dependen de la identificación de tramos de bases de ADN muy específicamente", dice Canver. "Por lo tanto, una variante que afecta la secuencia objetivo podría reducir la unión del ARN guía. Las variantes también pueden conducir a la unión en nuevos sitioseso podría causar daño. A medida que estas terapias de edición de genes continúan desarrollándose y comienzan a acercarse a la clínica, es importante asegurarse de que cada terapia se adapte al paciente que se va a tratar ".
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Materiales proporcionados por Boston Children's Hospital . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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