La metástasis del cáncer, la migración de células de un tumor primario para formar tumores distantes en el cuerpo, puede desencadenarse por una fuga crónica de ADN dentro de las células tumorales, según un equipo dirigido por investigadores de Weill Cornell Medicine y Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
La forma en que ocurre la metástasis ha sido uno de los misterios centrales de la biología del cáncer. Los hallazgos, publicados el 17 de enero Naturaleza , parece haber resuelto parcialmente este misterio. Los autores rastrearon la compleja cadena de eventos que resulta de la inestabilidad cromosómica, una característica generalizada de las células cancerosas en las que el ADN se copia incorrectamente cada vez que estas células se dividen, lo que resulta en células hijas con desigualdadContenido de ADN: utilizando modelos de cáncer de mama y de pulmón, los investigadores descubrieron que la inestabilidad cromosómica conduce a cambios en las células que impulsan la metástasis.
"Mostramos que la inestabilidad cromosómica puede causar una fuga de ADN de los núcleos de las células cancerosas, lo que lleva a una respuesta inflamatoria crónica dentro de las células, y las células esencialmente pueden secuestrar esa respuesta para permitir que se propaguen a órganos distantes".dijo el autor principal del estudio, el Dr. Samuel Bakhoum, investigador de Holman en Weill Cornell Medicine y residente senior en oncología de radiación en el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering.
El descubrimiento es principalmente un avance científico básico, pero también debería tener implicaciones a largo plazo para el desarrollo de fármacos contra el cáncer.
"La metástasis causa el 90 por ciento de las muertes por cáncer, y este trabajo abre nuevas posibilidades para atacarlo terapéuticamente", dijo el autor principal, el Dr. Lewis Cantley, el Director Meyer del Centro de Cáncer Sandra y Edward Meyer y profesor de biología del cáncer enWeill Cornell Medicine.
Estudios anteriores han relacionado la inestabilidad cromosómica con la metástasis, aunque la razón del vínculo no ha sido clara. "Nuestra hipótesis inicial era que la inestabilidad cromosómica genera muchas células tumorales genéticamente diferentes, y que un proceso de selección darwiniano promueve la supervivencia delas células que son capaces de propagarse y formar tumores distantes ", dijo el Dr. Bakhoum.
Cuando inyectó células tumorales cromosómicamente inestables en ratones, descubrió que tenían muchas más probabilidades de diseminarse y formar nuevos tumores que las células tumorales en las que se suprimió la inestabilidad cromosómica. Eso era cierto a pesar de que ambos conjuntos de células tumorales comenzarongenéticamente idéntico, con los mismos números anormales de cromosomas, lo que sugiere que la inestabilidad cromosómica en sí misma fue un impulsor de la metástasis.
Los investigadores examinaron la actividad génica en estos dos conjuntos de células tumorales. Descubrieron que aquellos con alta inestabilidad cromosómica tenían una actividad anormalmente elevada derivada de más de 1,500 genes, particularmente en aquellos involucrados en la inflamación y la respuesta del sistema inmune al virus"Fueron células cancerosas cultivadas en un plato, no en presencia de células inmunes", dijo el Dr. Bakhoum. "Nos sorprendió mucho y nos preguntamos qué podría estar impulsando esta reacción inflamatoria".
Estudios recientes de otros laboratorios ofrecieron algunas pistas: los cromosomas en las células tumorales inestables a veces pueden salir del núcleo celular donde residen normalmente. Estos cromosomas mal ubicados se encapsulan para formar "micronúcleos" en el líquido, o citosol, en elparte principal de la célula fuera del núcleo principal. Sin embargo, los micronúcleos tienden a romperse eventualmente, liberando ADN desnudo en el citosol.
Las células interpretan el ADN en el citosol como un signo de un virus infeccioso, que generalmente libera su ADN en el citoplasma cuando ataca por primera vez a una célula. Las células humanas han evolucionado para combatir este tipo de infección viral al detectar ADN citosólico desnudo utilizando un molecularmáquina llamada la vía cGAS-STING. Una vez activada, esta vía desencadena un programa antiviral inflamatorio.
El Dr. Bakhoum y sus colegas examinaron sus células tumorales cromosómicamente inestables y descubrieron que realmente tenían un montón de ADN citosólico, y mostraron evidencia de activación crónica de las proteínas antivirales cGAS-STING. La disminución de los niveles de cGAS-STING redujo la inflamacióny evitó la capacidad de las células tumorales agresivas de hacer metástasis cuando se inyectan en ratones.
En una célula ordinaria, una respuesta antiviral estimulada por la fuga de ADN del núcleo pronto provocaría la muerte de la célula. Sin embargo, los investigadores descubrieron que las células tumorales han logrado suprimir los elementos letales de la respuesta cGAS-STING.Al mismo tiempo, utilizan otras partes de la respuesta para poder separarse del tumor y volverse móviles dentro del cuerpo.
"Comienzan a actuar como si fueran ciertos tipos de células inmunes, que normalmente se activan por infección", dijo el Dr. Bakhoum. "En respuesta, se mueven muy rápidamente al sitio de infección o lesión en el cuerpo. Al hacerloentonces, las células cancerosas participan en alguna forma de mimetismo inmune letal ".
Los investigadores estiman, en base a estudios recientes de las propiedades del tumor metastásico, que aproximadamente la mitad de las metástasis humanas se originan de esta manera. Actualmente están investigando estrategias para bloquear el proceso.
El Dr. Bakhoum dijo que las células tumorales son inherentemente propensas a eso, podría ser inviable atacar la inestabilidad cromosómica en sí misma. Sin embargo, señaló, "las células tumorales cromosómicamente inestables, con su ADN citosólico, están básicamente llenas de su propio veneno"Deshacer su capacidad de suprimir la respuesta antiviral normal y letal al ADN citosólico, en principio, mataría rápidamente a estas células cancerosas agresivas, con efectos mínimos en otras células".
"Uno de nuestros próximos pasos es comprender mejor cómo estas células alteran la respuesta normal y cómo podemos restaurarla", dijo el Dr. Bakhoum.
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Materiales proporcionado por Medicina de Weill Cornell . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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