Las nuevas ideas del análisis de neutrones de los medicamentos para el glaucoma y su objetivo enzimático pueden ayudar a los científicos a diseñar medicamentos que se dirijan más eficazmente a los cánceres agresivos.
Un equipo de investigadores dirigido por el Laboratorio Nacional Oak Ridge del Departamento de Energía utilizó la cristalografía macromolecular de neutrones para investigar los diferentes estados de tres fármacos contra el glaucoma mientras interactúan con la enzima objetivo, la anhidrasa carbónica humana II hCA II.
"Nuestro objetivo era observar las diferencias en la presentación de tres medicamentos para el glaucoma utilizados clínicamente mientras están unidos a la enzima hCA II", dijo Andrey Kovalevsky, científico de instrumentos de ORNL y coautor principal del estudio ".observando qué tan bien estos medicamentos se dirigen a hCA II en estados protonados, neutrales y desprotonadas, esperamos obtener información que permita mejorar estos medicamentos para que puedan atacar mejor las enzimas relacionadas con el cáncer ".
La protonación se refiere a la presencia, adición o pérdida de un protón, lo que le da al medicamento una carga neutral, positiva o negativa, respectivamente. La alteración de la carga de un medicamento podría cambiar su capacidad de reconocer y unirse a su proteína objetivo y, en consecuencia, su efectividad.
El estudio, publicado en la revista Estructura descubrió que la temperatura, el pH y la carga eléctrica de los tres medicamentos para el glaucoma afectaron su capacidad para atacar y unirse a la enzima hCA II.
"Este descubrimiento fue realmente una prueba de principio para nosotros", dijo Robert McKenna, profesor de la Universidad de Florida y coautor principal del estudio. "Nos abrió los ojos sobre cómo los cambios en la temperatura y el pH pueden afectarel estado de protonación de la droga, que a su vez la hace más o menos efectiva "
La nueva información sobre las redes de enlace de hidrógeno que conforman el sitio activo de hCA II puede ayudar a otros científicos a desarrollar nuevos y mejores medicamentos para el tratamiento del cáncer. La familia de enzimas hCA contiene proteínas similares, como hCA IX y XII, que sonasociado con cánceres de mama agresivos, como el cáncer de mama triple negativo.
"Queremos explotar la diferencia en carga, pH y temperatura para ver si podemos diseñar medicamentos que sean más efectivos para atacar estas enzimas", dijo Kovalevsky. "Si podemos entender la unión a nivel atómico, podemos rediseñar los medicamentosy convertirlos en 'imanes' más fuertes y selectivos que se sentirán atraídos por las enzimas asociadas al cáncer. Dichos medicamentos serían mucho más efectivos para matar las células cancerosas y dejar intactas las células sanas, lo que reduce significativamente los efectos secundarios para los pacientes ".
Muchos científicos han utilizado la cristalografía de rayos X para analizar las estructuras de los enzimas hCA, pero estos estudios carecen de información atómica completa sobre la unión de fármacos debido a la incapacidad de los rayos X para visualizar átomos de hidrógeno abundantes en proteínas y enzimas.
Los neutrones son sensibles a los elementos más ligeros, por lo que proporcionan información mucho más detallada sobre la ubicación de los átomos de hidrógeno. Ver el hidrógeno es fundamental para estudiar los estados de protonación de una enzima y ligando, una molécula que se une a una macromolécula biológica, y aanalizando la arquitectura de las redes de enlace de hidrógeno. Los neutrones también ofrecen otras ventajas experimentales.
"Cuando usa la difracción de neutrones no tiene daño por radiación, por lo que puede hacer su estudio a temperatura ambiente", dijo McKenna. "Además, los cristales congelados pueden alterar el medicamento y la enzima, introduciendo una visión falsa en el estudio, mientras que los estudios a temperatura ambiente se asemejan más al entorno en el que se usará el medicamento "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por DOE / Laboratorio Nacional de Oak Ridge . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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