El síndrome de X frágil es la causa más frecuente de discapacidad intelectual en los hombres, afectando a 1 de cada 3600 niños nacidos. El síndrome también puede causar características autistas, como déficits sociales y de comunicación, así como problemas de atención e hiperactividad. Actualmente, existeno hay cura para este trastorno.
El síndrome X frágil es causado por mutaciones en el gen FMR1 en el cromosoma X, que impiden la expresión del gen. Se ha demostrado que esta ausencia de la proteína codificada por FMR1 durante el desarrollo cerebral causa la sobreexcitabilidad en las neuronas asociadas con el síndrome. AhoraPor primera vez, los investigadores del Instituto Whitehead han restablecido la actividad del gen del síndrome X frágil en las neuronas afectadas utilizando un sistema CRISPR / Cas9 modificado que desarrollaron que elimina la metilación, las etiquetas moleculares que mantienen el gen mutante apagado, lo que sugiere queEste método puede resultar un paradigma útil para atacar enfermedades causadas por metilación anormal.
Investigación realizada por el laboratorio del miembro fundador del Instituto Whitehead Rudolf Jaenisch, que se describe en línea esta semana en la revista Celda , es la primera evidencia directa de que eliminar la metilación de un segmento específico dentro del locus FMR1 puede reactivar el gen y rescatar las neuronas del síndrome X frágil.
La secuencia del gen FMR1 incluye una serie de tres repeticiones de nucleótidos CGG, y la duración de estas repeticiones determina si una persona desarrollará o no el síndrome X frágil: una versión normal del gen contiene entre 5 y 55 repeticiones CGG;Se considera que las versiones con 56-200 repeticiones tienen un mayor riesgo de generar algunos de los síntomas del síndrome; y aquellas versiones con más de 200 repeticiones producirán el síndrome X frágil.
Hasta ahora, el mecanismo que vinculaba las repeticiones excesivas en FMR1 con el síndrome X frágil no se entendía bien. Pero Shawn Liu, un investigador postdoctoral en el laboratorio de Jaenisch y primer autor de la Celda estudio, y otros pensaron que la metilación que cubre esas repeticiones de nucleótidos podría desempeñar un papel importante en el cierre de la expresión del gen.
Para probar esta hipótesis, Liu eliminó las etiquetas de metilación de las repeticiones FMR1 utilizando una técnica basada en CRISPR / Cas9 desarrollada recientemente por él y Hao Wu, un ex investigador postdoctoral en el laboratorio Jaenisch. Esta técnica puede agregar o eliminaretiquetas de metilación de tramos específicos de ADN. La eliminación de las etiquetas revivió la expresión del gen FMR1 al nivel del gen normal.
"Estos resultados son bastante sorprendentes: este trabajo produjo una restauración casi completa de los niveles de expresión de tipo salvaje del gen FMR1", dice Jaenisch, quien es profesor de biología en el Instituto de Tecnología de Massachusetts y autor principal del estudio."A menudo, cuando los científicos prueban las intervenciones terapéuticas, solo logran una restauración parcial, por lo que estos resultados son sustanciales".
El gen FMR1 reactivado rescata neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas por el síndrome X frágil iPS, revirtiendo la actividad eléctrica anormal asociada con el síndrome. Cuando las neuronas rescatadas se injertaron en el cerebro de los ratones, el gen FMR1 permaneció activo en las neuronasdurante al menos tres meses, lo que sugiere que la metilación corregida puede ser sostenible en el animal.
"Demostramos que este trastorno es reversible a nivel neuronal", dice Liu. "Cuando eliminamos la metilación de las repeticiones CGG en las neuronas derivadas de las células iPS del síndrome X frágil, logramos la activación completa de FMR1".
La técnica basada en CRISPR / Cas-9 también puede resultar útil para otras enfermedades causadas por metilación anormal, incluyendo distrofia muscular facioescapulohumeral y enfermedades de impronta.
"Este trabajo valida el enfoque de apuntar a la metilación en los genes, y será un paradigma para los científicos seguir este enfoque para otras enfermedades", dice Jaenisch.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Whitehead para la Investigación Biomédica . Original escrito por Nicole Giese Rura. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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