Un raro trastorno genético en el que las personas se ven superadas repentinamente por una profunda debilidad muscular es causado por un agujero en una proteína de membrana que permite que los iones de sodio se filtren a través de las membranas celulares, según descubrieron investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en Seattle.
La condición se llama parálisis periódica hipopotasémica. Las personas que tienen este trastorno también ocasionalmente tienen niveles bajos de potasio en la sangre, un estado llamado hipocalemia. Se sabía que la enfermedad provenía de mutaciones que alteran ciertas proteínas de la membrana celular, pero cómo la mutación cambia la mutaciónla función de las proteínas no se conocía
"Nuestros resultados revelan los mecanismos de la parálisis periódica a nivel atómico y sugieren diseños para medicamentos que pueden prevenir esta fuga de iones y proporcionar alivio a estos pacientes", dijo William A. Catterall, profesor de farmacología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.quien dirigió la investigación
Los científicos informan sus hallazgos en la revista Naturaleza . Daohua Jiang y Tamer Gamal El-Din, investigadores posdoctorales en el laboratorio Catterall, son los autores principales. Ning Zheng, profesor de farmacología e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, es el coautor principal del artículo,"Base estructural para la corriente de poros de compuerta en parálisis periódica".
En su estado de reposo, las células musculares mantienen una diferencia de carga, o voltaje, a través de sus membranas celulares. Este voltaje es creado por diferencias en las concentraciones de iones de sodio y potasio dentro y fuera de la célula.
Esta diferencia se mantiene mediante un sistema de bombas de iones que mueven iones dentro y fuera de la célula. De estas, las bombas de sodio-potasio, que sacan el sodio de la célula a cambio de potasio, son especialmente importantes.
Debido a este sistema, la concentración de potasio es mayor dentro de la célula, mientras que la concentración de sodio es mayor fuera de la célula.
El interior de la célula tiene una carga más negativa que el exterior porque el potasio fluye continuamente fuera de la célula. Esta diferencia de carga genera un voltaje a través de la membrana de aproximadamente 90 milivoltios en el músculo esquelético.
Este voltaje transmembrana, llamado potencial de reposo de la célula, sirve como una batería que impulsa las máquinas moleculares incrustadas en la membrana. Esto genera señales eléctricas que inician la contracción muscular.
En este proceso, las señales químicas de un nervio provocan que se abran canales de iones químicamente sensibles. Los iones de sodio fluyen hacia la célula y disminuyen la diferencia de voltaje a través de la membrana cercana. Este cambio en el voltaje, a su vez, es detectado por el voltaje cercano-canales de sodio cerrados.
Si el cambio de voltaje es lo suficientemente grande, se activan los canales de sodio para abrirse. Más sodio fluye hacia la célula. Este proceso crea un cambio en el potencial de membrana que ondula a lo largo de la célula muscular. El "potencial de acción" que esdisparadores generados contracción muscular.
La mutación que causa la parálisis periódica hipopotasémica afecta una parte funcional clave del canal de sodio dependiente de voltaje, llamado sensor de voltaje. Detecta y responde a los cambios en el voltaje de la membrana al cambiar su forma molecular. La reconfiguración hace que el canal se abra ypermite que los iones de sodio pasen a la célula.
En su estudio, los investigadores utilizaron una técnica llamada cristalografía de rayos X para determinar la estructura de las versiones normales y mutadas del sensor de voltaje a resolución atómica. Descubrieron que las mutaciones responsables de la parálisis periódica hipopotasémica crean un pequeño agujero a través del centrodel sensor de voltaje en la proteína del canal de sodio. Los iones de sodio pueden filtrarse continuamente a través de esta abertura.
"Esta fuga provoca una despolarización sostenida de la membrana y una falla del potencial de acción, paralizando así el músculo", dijo Catterall.
En circunstancias normales, los canales de iones que permiten que el potasio salga de las células y las bombas de iones de sodio y potasio pueden compensar esta fuga, dijeron los investigadores.
Pero cuando las concentraciones extracelulares de potasio caen por debajo de lo normal, las células ya no pueden compensarlo. Esto explica por qué las personas con esta afección experimentan debilidad muscular y parálisis cuando sus niveles de potasio en sangre caen, dijo Catterall.
Los investigadores también mostraron que los compuestos que contienen un grupo químico llamado guanidinio pueden bloquear el poro creado por la mutación y detener la fuga de sodio sin alterar la capacidad de funcionamiento del sensor de voltaje.
"Nuestros modelos estructurales de alta resolución pueden proporcionar plantillas para medicamentos que imitan el efecto del guanidinio, bloquean la corriente del poro de la compuerta y tal vez podrían prevenir o tratar la parálisis periódica", dijo Catterall.
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Materiales proporcionado por Universidad de Ciencias de la Salud de Washington / Medicina de la Universidad de Washington . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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