Las diferencias en el ADN dentro de las mitocondrias, las estructuras productoras de energía dentro de las células, pueden determinar la gravedad y la progresión de la enfermedad cardíaca causada por una mutación de ADN nuclear. Un nuevo estudio encontró que cuando una mutación de ADN nuclear ADNn se combinaba condiferentes variantes leves de mitocondrial ADNmt en ratones, la gravedad de la enfermedad cardíaca fue marcadamente diferente. Una variante de ADNmt empeoró dramáticamente la enfermedad cardíaca, mientras que otra variante de ADNmt confirió protección contra el daño cardíaco.
Una mayor comprensión de estas interacciones genéticas puede eventualmente permitir diagnósticos y terapias mejoradas para pacientes con miocardiopatía, una de las principales causas mundiales de insuficiencia cardíaca.
"Cuando las personas piensan en cambios genéticos, comúnmente consideran mutaciones y variaciones en el ADN nuclear, los genes familiares dentro de los núcleos celulares", dijo el líder del estudio Douglas C. Wallace, PhD, director del Centro de Medicina Mitocondrial y Epigenómica deChildren's Hospital of Philadelphia. "Pero el ADN dentro de las mitocondrias puede tener un profundo efecto sobre los síntomas de la enfermedad, dependiendo de cómo interactúa con el ADN nuclear. Esta investigación delinea algunos de esos procesos en el desarrollo de la miocardiopatía".
Wallace y sus colegas, incluido el primer autor Meagan J. McManus, PhD, también de CHOP, describen su trabajo en un documento en línea del 30 de agosto de 2018 en la revista metabolismo celular .
Al igual que muchas otras enfermedades metabólicas y degenerativas, la miocardiopatía, un grupo de enfermedades caracterizadas por un debilitamiento progresivo del músculo cardíaco, puede progresar lentamente o volverse severamente grave, incluso entre pacientes que comparten la misma mutación que causa la enfermedad. Un ejemplo es la miocardiopatía inducidapor una mutación en el gen nuclear ANT1 . "Tal variabilidad fenotípica tan amplia no se explica por los principios rectores de la genética mendeliana clásica", dijo McManus. "Dado que el ADNmt juega con sus propias reglas, podría ser la pieza que falta en este rompecabezas genético".
McManus agregó que las pistas sobre esta variabilidad provienen de un estudio de 2013 en el que Wallace y sus colegas mostraron que la variación del ADNmt se correlacionaba con la progresión de la miocardiopatía en las familias menonitas de Pensilvania con una enfermedad cardíaca causada por una mutación recesiva del ADNn. Los científicos encontraron un vínculo entre el curso de la enfermedady haplogrupos de ADNmt, linajes antiguos que reflejan las migraciones humanas ancestrales, un enfoque de investigación de larga data de Wallace a lo largo de su carrera pionera en genética mitocondrial.
Sin embargo, esta correlación clínica no proporcionó pruebas concluyentes de que el ADNmt determinara la expresividad del ADNn, el grado en que una mutación ejerce efectos relacionados con la salud. Para este propósito, el equipo de investigación desarrolló modelos de ratón con cambios específicos en el ADNmc y el mestizaje.a ellos Ant1 - ratones, el equivalente genético del humano ANT1 mutación implicada en la miocardiopatía.
Una variante de ADNmt tuvo un cambio en el aminoácido 25 P a L en el gen ND6 ND6 P25L ;la otra variante de ADNmt tuvo un cambio en el aminoácido 421 V a A en el gen COI COI V421A .En forma aislada, cada variante mitocondrial solo tiene efectos leves sobre la función cardíaca en ratones, pero muestran efectos notablemente diferentes cuando interactúan con la mutación del gen nuclear.
Ant1 - animales con el ADNmt ND6 P25L variante envejeció rápidamente y murió de insuficiencia cardíaca, mientras que los animales con el ADNmt COI V421A la variante vivió más tiempo, con una mejor función cardíaca. Luego, el equipo investigó la base de esta relación a nivel molecular. Curiosamente, las variantes de ADNmt cambiaron la forma y el tamaño de las mitocondrias en direcciones opuestas. Cuando se combinaron con ADNn Ant1 -, estos cambios en la morfología conferidos por el ADNmt fueron consistentes con sus respectivas consecuencias funcionales. Ant1 - ratones con el ND6 P25L la variante tenía mitocondrias anormales más pequeñas y un aumento de la disminución energética dependiente de la edad. Ant1 - ratones con COI V421A la variante tenía mitocondrias más grandes y mejor salud y supervivencia.
Dado que la variación del ADNmt determinó la gravedad del fenotipo de cardiomiopatía, la siguiente pregunta era si la variación del ADNmt también podría explicar la aparición de los síntomas relacionada con la edad. "En el envejecimiento normal, nuestras células pierden la capacidad de eliminar y reemplazar las mitocondrias defectuosas, lo que puede conducir a un mayor daño en el ADNmt y la acumulación de mutaciones ", dijo McManus." Para determinar si este era el caso, medimos los niveles somáticos de mutación de ADNmt a lo largo de la vida útil de todas las cepas combinadas de ADNmt-ADNn. La correlación fue prácticamente perfecta.: la tasa de mutación somática predijo la gravedad de la miocardiopatía y la mortalidad. "Por lo tanto, la acumulación de mutaciones somáticas de ADNmt puede explicar el inicio progresivo y progresivo de la enfermedad dependiente de la edad."
Aunque los estudios de seguimiento son necesarios para determinar qué tan cerca los hallazgos en animales predicen procesos similares en humanos, el estudio actual proporciona un nuevo modelo animal para investigar más a fondo posibles tratamientos clínicos futuros. Para tomar un ejemplo, hubo algunas indicaciones de que anormalfisiología en el ND6 P25L - Ant1 - los ratones pueden incluir defectos en la fusión mitocondrial una forma en que las mitocondrias se adaptan al estrés y en la autofagia, el proceso de limpieza normal de la célula. De ser así, los futuros pacientes con miocardiopatía con un riesgo genético correspondiente podrían beneficiarse de futuros tratamientos que los impulsen.funciones.
"Este estudio demuestra que la variación del ADNmt puede explicar los comportamientos aparentemente aberrantes de los genes de la enfermedad mendeliana clásica. Por lo tanto, caracterizar la variación del ADNmt debería ser un complemento importante para los estudios de enfermedades del ADN nuclear", concluyó Wallace. "Este hallazgo puede ofrecer oportunidades para desarrollarsenuevas estrategias para tratar enfermedades del corazón y posiblemente otras afecciones afectadas por interacciones entre genes nucleares y mitocondriales ".
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Materiales proporcionados por Hospital de Niños de Filadelfia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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