Un ensayo directo que compara el esteroide de décadas, la prednisona y un nuevo esteroide prometedor, la vamorolona, descubre que ambos actúan en el mismo conjunto clave de vías genéticas involucradas en el control de la inflamación, indica un nuevo estudio dirigido por Children's NationalInvestigadores del Sistema de Salud. Sin embargo, el estudio sugiere que el nuevo esteroide en investigación no activa varias vías adicionales involucradas en el conjunto de efectos secundarios indeseables de la prednisona.
Los hallazgos revelan un mecanismo molecular detrás de los resultados alentadores de la vamorolona en modelos experimentales y voluntarios humanos y eventualmente podrían conducir a terapias aún mejores para los problemas de salud que los esteroides están diseñados para tratar.
"Nuestro objetivo es eventualmente tener un esteroide nuevo y mejorado que reproduzca la eficacia de la prednisona sin sus efectos secundarios", dice Christopher R. Heier, Ph.D., profesor asistente del Instituto de Investigación Infantil y autor principal del estudio ".Nuestros resultados muestran que con la vamorolona, podríamos estar acercándonos a ese objetivo ".
La prednisona se ha recetado durante mucho tiempo a corto plazo para afecciones que involucran inflamación, como reacciones alérgicas, psoriasis, asma y bronquitis. Sin embargo, para afecciones crónicas, como la distrofia muscular de Duchenne, la prednisona a menudo se prescribe durante años o incluso décadas, explicaautor principal del estudio Alyson A. Fiorillo, Ph.D., también profesor asistente en el Instituto de Investigación Infantil.
Con el tiempo, varios efectos secundarios graves generalmente surgen después del uso de prednisona, incluido el retraso en el crecimiento, la fragilidad ósea y el aumento de peso. Pero todavía no existen mejores alternativas para ayudar a los pacientes con Duchenne a conservar su fuerza y sus habilidades motoras.
Vamorolone, que fue desarrollado en Children's National, tiene el potencial de ser un cambio de juego para los pacientes que necesitan usar prednisona a largo plazo, dicen Fiorillo y Heier. Aunque los modelos preclínicos y ahora los ensayos en humanos han sugerido que la vamorolona podría ofrecerLos mismos beneficios que la prednisona sin la carga de sus efectos secundarios, el mecanismo detrás de estos efectos era desconocido.
Para investigar, los investigadores analizaron el músculo de modelos experimentales de distrofia muscular de Duchenne "pediátrica" que habían sido tratados con prednisona o vamorolona durante seis semanas para observar los patrones de expresión de microARN miARN, una forma en que las células afinanactividad genética.
Los investigadores analizaron todos los diferentes tipos de miARN presentes en estas muestras, comparándolos con el músculo sano y el músculo modelo de distrofia muscular de Duchenne que no habían recibido ninguno de los medicamentos.
Sus resultados, destacados en la portada del número especial de septiembre de 2018 de Genómica fisiológica , aparecieron 136 miARN que diferían entre los modelos experimentales que portaban la mutación y los que no. El tratamiento con prednisona causó un cambio significativo en 76 miARN. Por el contrario, la vamorolona solo afectó aproximadamente la mitad de los miARN.
Reduciendo su enfoque, descubrieron que nueve de estos miARN estaban asociados tanto con la enfermedad como con una respuesta saludable al tratamiento, volviendo a niveles saludables cuando los modelos experimentales se dosificaron con cualquiera de los esteroides. Una mirada adicional mostró que cada miARN clave está asociadocon inflamación y se ha implicado en otros tipos de enfermedades inflamatorias, como la enfermedad inflamatoria intestinal y la miositis.
Sin embargo, cuando observaron los miARN que se activaron específicamente con prednisona y no con vamorolona, cada uno se asoció con vías genéticas relacionadas con los efectos secundarios de la prednisona, incluida la resistencia a la insulina, la fibrosis, el mayor riesgo de insuficiencia cardíaca, el estrés y la hipertensión.
Los investigadores replicaron estos hallazgos analizando los músculos de un estudio diferente durante el cual los modelos experimentales de distrofia muscular de Duchenne "para adultos" se administraron con cualquier fármaco durante meses, en lugar de semanas, para validar aún más los resultados.
Juntos, dicen los investigadores, estos hallazgos sugieren que si bien cualquiera de los esteroides reduce efectivamente la inflamación, la vamorolona puede lograr esta hazaña sin activar las vías que causan los efectos secundarios de la prednisona.
Los resultados también identifican un conjunto central de miRNAs que podrían actuar como biomarcadores para la enfermedad inflamatoria, dice Fiorillo. "Son una huella digital para la inflamación crónica", dice ella.
Eventualmente, agrega, los investigadores podrían desarrollar un análisis de sangre que identifique la actividad anormal de estos miRNA, evitando potencialmente a los pacientes de otros tipos de pruebas de diagnóstico dolorosas o costosas. Estos miRNA también podrían servir como objetivos potenciales para nuevos medicamentos que modifican directamente su actividad, lo que lleva a nuevas terapias para enfermedades inflamatorias.
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Materiales proporcionados por Sistema Nacional de Salud Infantil . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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