Todas las células de mamíferos necesitan un suministro de iones de calcio listo para ejecutar funciones tan diversas como neurotransmisión, contracción muscular, liberación de hormonas o respuestas inmunes. Tan fundamental es este requisito que las células se protegen del desastre almacenando calcio en una red de cisternas intracelularesllamado retículo endoplásmico, o ER. Luego, a medida que las células pierden calcio como parte de su rutina diaria, los canales se abren en la membrana de la célula permitiendo que la entrada de calcio desde el exterior reponga las reservas de ER y mantenga las funciones celulares impulsadas por el calcio.
Dos estudios publicados recientemente por los investigadores del Instituto La Jolla de Inmunología LJI Patrick Hogan, PhD, y Aparna Gudlur, PhD - un artículo que apareció a principios de este año Informes de celda y el otro en la edición del 31 de octubre de 2018 de Comunicaciones de la naturaleza - informe cómo una proteína sensora de calcio llamada STIM1 señala que es hora de iniciar la recuperación de calcio y luego transmite ese mensaje a su compañero, el canal de calcio ORAI. Este trabajo sienta las bases para nuevas formas de manipular la señalización de calcio aberranteen el sistema inmune, particularmente en el contexto de enfermedades autoinmunes o inflamatorias.
"Hemos sabido durante una década que la proteína STIM1 se movió hacia la membrana plasmática para abrir los canales ORAI cuando los niveles de calcio en la sala de emergencias caen", dice Hogan, profesor de la División de Señalización y Expresión Génica. "Nuestro trabajo reciente muestra cómoLa maquinaria STIM funciona a nivel molecular. Comprender estos mecanismos es fundamental, ya que el calcio es importante para una panoplia de respuestas inmunes ".
El Informes de celda el artículo revela cómo la proteína STIM1 se alarga a medida que cambia de un estado de reposo a un estado activado cuando las reservas de calcio caen. STIM1 es una proteína transmembrana que se extiende por la pared de la sala de emergencias: un extremo empuja una cola con forma de tira reactiva sensible al calcio dentro de la reserva;En un estado de reposo, repleto de calcio, el otro brazo sobresale de la sala de emergencias, pero permanece escondido contra la pared de la sala de emergencias, fuera del contacto con los canales inactivos ORA1 que salpican la membrana celular.
El grupo definió lo que sucede cuando los niveles de calcio caen al construir y probar el comportamiento de las proteínas STIM1 genéticamente modificadas en las células cultivadas. El análisis mostró que la pérdida de calcio de la cola del sensor causó que las regiones de pares de proteínas STIM1 se unieran a la membranadentro de la pared de la sala de emergencias, lo que provocó que los brazos externos se extendieran hacia la membrana celular. Ese cambio de forma llevó a STIM1 lo suficientemente cerca de los canales ORAI para alcanzarlos y abrirlos, permitiendo que el calcio regrese a las células.
"El primer artículo mostró cómo STIM1 se comunica con una proteína del canal en la membrana plasmática a través de un cambio estructural", dice Hogan. "Nuestro último artículo lleva ese proceso un paso atrás en el tiempo y revela cómo la pérdida de calcio dentro de la sala de emergencias inicia ese cambio"
En pocas palabras, el artículo más reciente se centra en el funcionamiento de la varilla de detección de calcio de STIM1. Anteriormente, los químicos de proteínas descubrieron que el calcio dentro del ER se une a un motivo estructural en la cola de STIM1 llamado "mano EF" y propuso que cuandola mano estaba vacía, STIM1 activó ORAI. Gudlur, un instructor en el laboratorio de Hogan y el primer autor del nuevo artículo, explica que no es tan simple ". Ahora informamos que múltiples calcio se unen no solo a la mano EF sino que tambiéna otros sitios en el dominio STIM1 ER, y que los sitios dependen unos de otros ", dice." Eso revisa el concepto de cómo se activa STIM1 ".
No solo eso, sino que, según Hogan, la creencia predominante había sido que la disociación de calcio hace que la región similar a una tira reactiva de STIM1 dentro de la sala de emergencias se desarrolle dramáticamente y asuma una estructura caótica, un trastorno que se considera necesario para la activación de ORAI ". Ahora mostramos que cuandoel calcio es bajo en la sala de emergencias, esta región no se desarrolla, sino que adquiere una estructura nueva pero estable que favorece la interacción con el canal ORAI ", dice." Eso es importante porque significa que la interacción podría ser dirigida por los inhibidores ".
De hecho, las compañías farmacéuticas ya han tratado de desarrollar medicamentos para bloquear los canales de calcio ORAI como un medio para detener las respuestas inmunes dependientes de calcio en enfermedades autoinmunes o en condiciones inflamatorias como pancreatitis aguda. Actualmente, algunos medicamentos bloqueadores de ORAI se encuentran en Fase I y IIensayos clínicos y hasta ahora parecen no tóxicos, pero su potencial terapéutico sigue siendo desconocido.
Gudlur, que tuvo un papel principal en ambos estudios, especula que el desarrollo de bloqueadores directos de ORAI / STIM1 como terapias puede ser solo un paso inicial, ya que ambas proteínas son comunes a muchos tipos de células ". Dirigirse a los canales de ORAI como una forma de bloquear el excesola señalización de calcio solo en ciertas células puede requerir una mayor especificidad ", dice ella." Nuestro trabajo es un primer paso para identificar los factores específicos de la célula capaces de modular la actividad de ORAI / STIM1. Una vez que los encontremos, se requerirán exámenes de drogas dirigidos a esos factores."
Hogan está de acuerdo en que el descubrimiento de fármacos se basa en la exploración. "Las personas que realizan investigaciones básicas deben examinar los procesos celulares fundamentales", dice, y señala que pasaron más de 20 años entre el descubrimiento de la proteína de punto de control inmune CTLA4 y la aprobación de la FDA debloqueo del punto de control inmunitario como tratamiento para el melanoma. Nota: cuatro días después de esta entrevista, los "descubridores" nombrados por Hogan fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina 2018. "Si no juega con los fundamentos de una célula,nunca salte hacia adelante. No siempre sabemos de dónde vendrán las terapias "
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Materiales proporcionados por Instituto La Jolla de Inmunología . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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