Investigadores de la Universidad Tecnológica de Toyohashi, en cooperación con investigadores de Teijin Pharma Ltd. y de la Universidad de Teikyo, han destacado la posibilidad de que la quiralidad de los derivados de la vitamina D pueda afectar los estados de protonación de los residuos de histidina en la proteína del receptor de la vitamina D a través de absimulaciones moleculares iniciales y análisis biomédicos. Este hallazgo enfatiza que los estados de protonación deben considerarse con mayor precisión en las simulaciones moleculares, cuando se investigan interacciones específicas entre fármacos candidatos y proteínas diana relacionadas con la patogénesis de la enfermedad.
Se reconoce que la vitamina D desempeña muchos papeles importantes en la aparición de enfermedades inmunológicas, así como en la regulación del nivel de calcio en la sangre. Estas acciones fisiológicas causadas por la vitamina D activa se desencadenan por la interacción específica de la vitamina activaD con el receptor de vitamina D VDR; muchos tipos de derivados de vitamina D se han desarrollado como ligandos potentes contra VDR. Se ha informado que la afinidad de unión entre VDR humano y derivados de vitamina D depende significativamente de la quiralidad del derivado.
Sin embargo, el motivo de la dependencia no se ha aclarado, lo que lo convierte en un cuello de botella en el desarrollo de fármacos novedosos y potentes contra enfermedades inmunológicas, cuyo inicio está relacionado con la activación de VDR.
Ahora, investigadores del Departamento de Ciencias de la Computación e Ingeniería de la Universidad Tecnológica de Toyohashi y de Teijin Pharma Ltd. y la Universidad de Teikyo han demostrado la posibilidad de que la quiralidad del derivado de la vitamina D afecte los estados de protonación de los residuos de histidina en el VDRproteína basada en los resultados evaluados por simulaciones moleculares de última generación y la computadora K de RIKEN.
Los investigadores han observado las interacciones específicas entre VDR y algunos derivados de la vitamina D con diferentes quiralidades utilizando cálculos de orbitales moleculares FMO del fragmento ab initio. Los resultados de FMO revelan que dos residuos de histidina en el VDR contribuyen significativamente a la unión del VDR conlos derivados y que los estados de protonación de estos residuos pueden afectar las interacciones específicas. Por lo tanto, los investigadores consideraron los otros posibles estados de protonación de estos residuos de histidina y determinaron los estados más estables utilizando los cálculos ab initio FMO. Los resultados ilustrados, para el primertiempo, la posibilidad de que la diferencia en las quiralidades de los derivados de la vitamina D pueda inducir cambios en los estados de protonación de los residuos de histidina en el VDR que existe cerca del derivado. Debido a este cambio en el estado de protonación, los derivados pueden unirse más fuertemente aVDR y, por lo tanto, puede producir complejos más estables con él.
Este hallazgo proporciona una advertencia importante y esencial para que las simulaciones moleculares consideren los estados de protonación de los residuos de histidina en las proteínas de manera más precisa al investigar las interacciones específicas entre proteínas y ligandos.
"Hemos utilizado simulaciones moleculares sofisticadas y la computadora K para encontrar que los estados de protonación de los residuos de histidina en el VDR cambian significativamente con alteraciones en la quiralidad del ligando", explica el profesor asociado Noriyuki Kurita, "dado que los residuos de histidina existen en muchosproteínas involucradas en la patogénesis de enfermedades, deberíamos considerar sus estados de protonación más precisamente a través del diseño de fármacos in silico basados en simulaciones moleculares ".
El primer autor, el estudiante graduado Yuta Terauchi, dijo: "Nuestro objetivo final es desarrollar medicamentos novedosos y potentes capaces de activar VDR en base a nuestras simulaciones moleculares ab initio, así como en base a estudios biomédicos realizados por nuestros colaboradores."
Los autores participan en un consorcio de diseño de medicamentos in silico, el consorcio de diseño de medicamentos orbitales moleculares fragmentados FMODD, en el que varios investigadores de universidades, compañías farmacéuticas e institutos nacionales están investigando las interacciones específicas entre proteínas relacionadas con enfermedadesy muchos tipos de fármacos candidatos que utilizan simulaciones moleculares ab initio basadas en el método FMO y la computadora K. Actualmente se están realizando simulaciones moleculares similares para una gran cantidad de derivados de vitamina D con el fin de proponer nuevos ligandos para VDR, que pueden actuar como candidatospara medicamentos potentes contra enfermedades inmunológicas, como el cáncer.
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Materiales proporcionados por Universidad Tecnológica de Toyohashi . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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