MYC, un gen con alto potencial de iniciación del cáncer, se sobreexpresa en más del 40% de los cánceres de seno. Si bien MYC programa las células de cáncer de seno para construir más macromoléculas metabolismo anabólico también crea una vulnerabilidad metabólica al hacerlas más sensibles a untipo de muerte celular conocida como apoptosis. La directora de investigación Juha Klefstrom, PhD, Universidad de Helsinki, Finlandia, ha trabajado durante mucho tiempo para explotar este efecto sensibilizador de la apoptosis del MYC en la batalla contra el cáncer.
Klefstrom y su grupo de investigación descubrieron que, debido a esta vulnerabilidad, las células cancerosas pueden ser atacadas con un "cóctel de medicamentos" que incluye el medicamento para la diabetes metformina y venetoclax, un inhibidor de la proteína BCL-2 que puede inducir apoptosis en las células cancerosas.El grupo identificó metformina en una búsqueda de medicamentos que podrían aumentar la acción inductora de apoptosis del venetoclax. Venetoclax ha sido aprobado para tratar ciertas leucemias, pero aún no para el tratamiento del cáncer de mama.
"Este combo de drogas explota vulnerabilidades metabólicas específicas que crean altos niveles de MYC en las células tumorales. La metformina y el venetoclax, cuando se administran juntos, matan las células tumorales de mama en cultivo y bloquean el crecimiento tumoral en modelos animales con cáncer de mama. Además, las drogas matan eficientementetejido de cáncer de mama auténtico donado por pacientes con cáncer de mama. Las muestras de cáncer de mama se obtuvieron frescas de cirugías realizadas en el Hospital Universitario de Helsinki ", dice el Dr. Klefstrom.
Sin embargo, los investigadores pronto descubrieron que el tratamiento con metformina más venetoclax solo mantenía los tumores bajo control siempre que los ratones con tumores mamarios implantados fueran tratados activamente con los medicamentos; una vez que se detuvo el tratamiento, los tumores volvieron a crecer. El estudio muestraque los tumores se llenaron inicialmente con linfocitos que matan tumores; sin embargo, después del tratamiento desaparecieron en gran medida y las células asesinas restantes expresaron PD-1, un marcador de agotamiento de las células inmunes.
Para ayudar a las células inmunes a combatir mejor el tumor, los investigadores desarrollaron una nueva estrategia de tratamiento. Primero, atacaron los tumores de seno con medicamentos que inducen apoptosis, metformina y venetoclax, para reducir el tamaño del tumor y despertar linfocitos asesinos. Después de los tumores primariosse extirparon quirúrgicamente, los ratones se trataron con una combinación triple: metformina, venetoclax y un anticuerpo dirigido a PD-1, que se usa en inmunoterapias para mantener las células asesinas activas a largo plazo.
"Con esta combinación, la supervivencia de los ratones con tumores implantados se extendió dramáticamente en comparación con los ratones que fueron tratados con combinaciones simples o dobles", afirma Klefstrom.
Klefstrom destaca que este es un maravilloso ejemplo de un estudio traslacional dirigido fundamentalmente a llevar la investigación del banco a la cama. Las personas clave de la Universidad de Helsinki y el Hospital Universitario de Helsinki HUS - investigadores básicos, patólogos, cirujanos y oncólogos -- Todos participaron en las primeras etapas del estudio.
La primera autora del estudio, la Dra. Heidi Haikala, señala: "Es bastante sorprendente cómo hemos podido llevar un descubrimiento desde el banco de laboratorio hasta las puertas de las clínicas de cáncer en el plazo de un proyecto de doctorado".Estamos muy entusiasmados con nuestros hallazgos y esperamos que se traduzcan en beneficio de los pacientes con cáncer de mama ".
"Este es un gran ejemplo de cómo los científicos en la academia, al aprovechar modelos tumorales altamente especializados y aplicar sus ideas únicas, pueden contribuir al descubrimiento de nuevos tratamientos potenciales para las personas con cáncer. También es un testimonio de la gran investigación que se está realizandoen países más pequeños como Finlandia ", afirma Joel Leverson, Ph.D., Director Científico Senior de AbbVie y uno de los autores principales del estudio.
"Finalmente tenemos una combinación de medicamentos que explota eficientemente la función apoptótica de MYC y, lo que es más importante, estos medicamentos se pueden probar en la clínica en pacientes reales. Actualmente estamos trabajando duro para este próximo paso", concluye Klefstrom.
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Materiales proporcionado por Universidad de Helsinki . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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