Cuando se completó el Proyecto del Genoma Humano, en 2003, abrió la puerta a una idea radicalmente nueva de la salud: la medicina personalizada, en la que el riesgo de enfermedad y el tratamiento adecuado se obtendrían de la composición genética de cada uno. A medida que más personas teníansecuenciados sus genomas, los genes relacionados con la enfermedad comenzarían a aparecer a la vista, y si bien esto es cierto en muchos sentidos, las cosas también resultaron ser mucho más complicadas.
Dieciséis años después, se han secuenciado sus genomas a decenas de miles de personas, pero sigue siendo un desafío importante inferir la salud futura de la información del genoma. Parte de la razón puede ser que los genes interactúan entre sí para modificar la herencia de rasgos de una manera que no esno está del todo claro, escriba a los investigadores del Centro Donnelly en una perspectiva invitada para la revista biomédica líder Celda .
"Todos los datos de secuenciación del genoma ponen de relieve la complejidad de la herencia para la comunidad genética humana", dice Brenda Andrews, profesora universitaria y directora del Centro Donnelly de Investigación Celular y Biomolecular de la U de T y coautora principal, cuyos estudios de laboratoriointeracciones entre genes. "La idea simple de que un solo gen conduzca a una sola enfermedad es más probable que sea una excepción que una regla", dice.
Andrews y Charles Boone, que también es coautor principal, son profesores en el Centro Donnelly de U of T y en el Departamento de Genética Molecular, así como en el Programa de Fellows Senior del Instituto Canadiense de Investigación Avanzada, queBoone codirige.
Los estudios de asociación amplia del genoma, o GWAS, que escanean los genomas de poblaciones de pacientes y los comparan con controles sanos, han desenterrado miles de mutaciones o variantes genéticas, que son más prevalentes en la enfermedad. La mayoría de las variantes se encuentran en enfermedades comunes que afectangrandes extensiones de la población mundial, pero sus efectos pueden ser pequeños y difíciles de ver. En lugar de existir un solo gen para enfermedades del corazón o esquizofrenia, por ejemplo, puede haber muchas combinaciones de cambios genéticos sutiles diseminados por el genoma que se sintonizan odisminuir la susceptibilidad de una persona a estas enfermedades.
La gran diversidad genética en la población humana influye aún más en la herencia de rasgos, mientras que los efectos ambientales, como la dieta y la educación, complican aún más las cosas.
En algunos casos, una única variante genética puede ser extremadamente potente y causar una enfermedad, como se ve en la fibrosis quística, la heamofilia y otros trastornos hereditarios. Pero incluso dos personas con la misma variante de la enfermedad pueden experimentar una gravedad de la enfermedad muy diferente que, actualmente, no se pueden extraer de sus genomas. Aún más asombrosos, los estudios de secuenciación han identificado personas que portan mutaciones dañinas pero que permanecen perfectamente sanas, presumiblemente protegidas por otras variantes genéticas aún desconocidas dentro de sus genomas.
"Sería un problema más simple si una mutación particular resultara en la Enfermedad X todo el tiempo, pero a menudo ese no es el caso", dice Michael Costanzo, Asociado de Investigación Senior en el laboratorio de Boone y uno de los autores del artículo ".Comprender el efecto de las combinaciones de variantes es realmente difícil. Sospechamos que es un conjunto particular de mutaciones lo que realmente impacta el resultado de la enfermedad en un genoma personal ", dice Costanzo." La forma en que los genes interactúan entre sí es importante y, dadonuestra comprensión actual de las interacciones gen-gen, no es un problema que se resuelva fácilmente leyendo secuencias individuales del genoma ".
Es un juego de números, ya que la mayoría de los métodos de análisis del genoma carecen del poder estadístico para descubrir con confianza múltiples genes detrás de una enfermedad. Un cálculo frecuentemente citado, por investigadores del Broad Institute en Boston, afirma que para identificar un solo par de genes subyacentes a unenfermedad, del orden de medio millón de pacientes tendrían que secuenciar sus genomas, con otro medio millón de personas sanas como controles ". Si la mayoría de las enfermedades genéticas involucran combinaciones de genes, la recopilación de datos suficientes del paciente para encontrar estas interacciones es un gran desafío", dice Costanzo.
Interacciones genéticas: ¿qué son y cómo se pueden identificar?
"El concepto de interacción genética es simple, pero las repercusiones fisiológicas pueden ser profundas", escriben los autores. Se dice que dos genes interactúan si un resultado combinado de sus defectos es mayor o menor de lo esperado de sus resultados individuales. Por ejemplo, una persona portadora de una mutación en el gen A o en el gen B puede estar sana, pero si tanto A como B no funcionan, se produce la enfermedad.
La investigación en organismos modelo simples, especialmente la levadura, ha mapeado las interacciones genéticas de todo el genoma revelando cómo miles de genes se organizan en grupos funcionales dentro de una red. A partir de esto, surgieron principios básicos que permitieron a los investigadores predecir la función de un gen y suimportancia relativa para la salud de la célula en función de su posición en la red. Los estudios también revelaron la identidad de los llamados "genes modificadores" que pueden suprimir el efecto de mutaciones perjudiciales y cómo el trasfondo genético influye en la herencia del rasgo.
Este tipo de estudios se basa en la capacidad de los investigadores para desactivar genes en combinaciones precisas para encontrar los que funcionan juntos. Sin embargo, para los genes humanos, tales herramientas no existían hasta hace muy poco.
Todo eso ha cambiado ahora gracias a la herramienta de edición de genes CRISPR con la que los genes humanos pueden desactivarse en cualquier combinación con facilidad. Aunque todavía no se dispone de un mapa de todo el genoma, el trabajo inicial indica que los mismos principios descubiertos en los organismos modelo también se aplicana los genes humanos. Esto ya está ayudando a revelar la función de los genes humanos menos estudiados y cómo se relacionan con la enfermedad. Y con los nuevos enfoques computacionales, es posible integrar los hallazgos de los organismos modelo con los datos humanos entrantes para lograr una visión emergente de máspercepciones significativas sobre la salud a partir de la información del genoma.
Interacciones genéticas y terapia contra el cáncer
Liberados de los controles y equilibrios normales, las células cancerosas almacenan mutaciones en sus genomas y esto las distingue de las células sanas de una manera que puede explotarse para la terapia. Saber cómo los genes interactúan en el cáncer es prometedor para el desarrollo de medicamentos selectivos que matansolo las células enfermas y dejar las sanas ilesas.
"El cáncer es una enfermedad genética y, en última instancia, el cableado genético de una célula cancerosa es producto de mutaciones que ocurren en su genoma y queremos entenderlo", dice Jason Moffat, coautor del artículo y profesor de moleculargenética en el Centro Donnelly, cuyo laboratorio utiliza CRISPR para mapear las interacciones genéticas en las células cancerosas. "Con CRISPR, podemos comenzar a mapear sistemáticamente cómo los genes interactúan en las líneas celulares de cáncer de manera similar a cómo los genetistas han mapeado las interacciones genéticas en la levadura".dice.
Este trabajo tiene el potencial de revelar objetivos farmacológicos distintos para diferentes formas de enfermedad. El objetivo es encontrar un fármaco que se sinergia con una mutación que solo se encuentra en un tipo de cáncer. El fármaco mataría las células enfermas con mayor precisión y conMenos efectos secundarios que la quimioterapia o la radioterapia.
El conocimiento de las interacciones genéticas también ayudará a arrojar luz sobre por qué tantos medicamentos contra el cáncer aprobados solo funcionan en algunos pacientes y no en otros.
"Ya no podemos pensar en los genes de forma aislada", dice Boone. "Tenemos que comenzar a buscar variantes de múltiples genes como un componente principal de la enfermedad genética, porque esas combinaciones serán diferentes para diferentes personas y estoscombinaciones específicas pueden no solo afectar profundamente la susceptibilidad a la enfermedad, sino que probablemente dictarán nuevas terapias personalizadas ".
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Materiales proporcionado por Universidad de Toronto . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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