Los investigadores de hematología han refinado aún más cómo un tratamiento actualmente utilizado de forma urgente para controlar el sangrado en pacientes con hemofilia también es prometedor como tratamiento preventivo. Un estudio en animales puede preparar el escenario para una nueva terapia para un subconjunto de pacientes con hemofiliaque ahora desarrollan anticuerpos para el tratamiento de mantenimiento estándar y luego requieren terapia de "derivación" a pedido.
"Los pacientes que desarrollan anticuerpos contra los factores de coagulación generalmente recetados para la hemofilia tienen un tratamiento complicado", dijo el líder del estudio Paris Margaritis, DPhil, investigador de hematología en el Centro Raymond G. Perelman de Terapias Celulares y Moleculares en el Hospital Infantil de Filadelfia CHOP ". Un factor diferente, llamado factor de coagulación VIIa, restaura la coagulación de la sangre cuando se administra después de que se produce una hemorragia, pero no sabemos el nivel objetivo del factor circulante VIIa que evitaría las hemorragias antes de que comiencen. Nuestros nuevos resultados preclínicos son:primero en mostrar los niveles objetivo que podrían actuar profilácticamente "
Margaritis explicó que los umbrales del factor circulante VIIa que evitaban los episodios de sangrado en animales pueden incorporarse en futuros ensayos clínicos en pacientes.
El equipo del estudio publicó sus hallazgos el 12 de febrero de 2019 en Avances de sangre .
La hemofilia es un trastorno hemorrágico hereditario en el que las mutaciones genéticas deterioran la capacidad de coagulación de la sangre. Cuando no es mortal, la hemofilia severa causa sangrado espontáneo doloroso, a menudo incapacitante y daño en las articulaciones. El trastorno ocurre comúnmente en dos tipos, la hemofilia A y la hemofilia B,se distingue por qué factor de coagulación natural se ve afectado. Una ausencia o deficiencia del factor de sangre VIII conduce a la hemofilia A; en la hemofilia B, el factor IX se ve afectado.
El manejo de la hemofilia puede involucrar una serie de medidas y contramedidas, en las cuales los médicos hacen uso de factores sanguíneos. Durante años, el tratamiento estándar ha sido proporcionar infusiones intravenosas frecuentes de factor manufacturado, tanto profilácticamente como bajo demanda. Sin embargo, un tercio delos pacientes con hemofilia A y hasta un 5 por ciento con hemofilia B desarrollan inhibidores de esta terapia de reemplazo de factores que hacen que el tratamiento sea ineficaz.
Una técnica a largo plazo llamada inducción de tolerancia inmune utiliza inyecciones repetidas de factor para eliminar los inhibidores, pero más del 40 por ciento de los pacientes fallan esta terapia. Para esos pacientes con recaídas, la única alternativa es implementar una estrategia de derivación, infundiendo otros compuestos quepermitir que la sangre se coagule: factor de coagulación recombinante activado VIIa, complejo de protrombina activado, o más recientemente, un anticuerpo que acaba de ser aprobado por la FDA para todos los pacientes con hemofilia A ". Aunque el factor VIIa continúa siendo ampliamente utilizado, todavía no lo hacemos"No sé cuál debe ser el nivel de factor circulante VIIa para poder usarlo de manera segura sobre una base profiláctica en humanos ", dijo Margaritis.
Margaritis y sus colegas han investigado exhaustivamente la transferencia de genes en modelos animales ratones y perros. En estos experimentos, entregan ADN correctivo con las instrucciones codificadas para producir factor VIIa y reducir los episodios de sangrado. El estudio actual utilizó un modelo de rata con hemofilia A genéticamentediseñado para experimentar episodios de sangrado. Novo Nordisk A / S, la compañía farmacéutica que es la principal fuente del agente de derivación VIIa para pacientes, proporcionó las ratas.
El equipo del estudio utilizó el virus adenoasociado AAV como vector para administrar un gen del factor VIIa de rata. El gen expresó el factor VIIa con un efecto dependiente de la dosis, simulando la profilaxis. El factor que alcanzó un nivel específico en el torrente sanguíneo redujo el sangradoen las ratas con hemofilia A, y en un nivel superior, eliminaron esas hemorragias por completo.
"Por primera vez, tenemos niveles umbral de factor VIIa para uso profiláctico", dijo Margaritis. Añadió: "Debido a que el factor VIIa evita la necesidad de factor VIII o IX, debería funcionar tanto en la hemofilia A como en la hemofilia B.Además, funciona si los inhibidores están presentes o no en la sangre ".
Margaritis dijo que los próximos pasos en esta investigación serán traducir los niveles de umbral en ratas a niveles en humanos, y usar esa información como base para probar el enfoque en ensayos clínicos.
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Materiales proporcionados por Hospital de Niños de Filadelfia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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