Las afecciones graves, incluida la sepsis, provienen de la inflamación en el cuerpo y hay una falta de medicación efectiva para la sepsis. Una proteína cromosómica llamada caja de grupo de alta movilidad 1 HMGB1, secretada por las células inmunes y moribundas, se une a unreceptor celular específico, denominado receptor para productos finales de glicación avanzada RAGE, y desencadena el proceso de inflamación en el cuerpo.A través de un estudio de acoplamiento basado en software de computadora con una estrategia basada en similitud estructural, científicos de Japón, liderados porEl investigador principal, el profesor Sei-ichi Tanuma de la Universidad de Ciencias de Tokio TUS, descubrió que la popular droga anticonvulsiva papaverina bloquea la unión de HMGB1 a este receptor. Este tipo de "reposicionamiento de drogas" puede usarse para encontrar otros méritos para las drogas existentes.se conocen perfiles de seguridad. Este nuevo enfoque utilizado por primera vez aquí es exclusivo de TUS y se describe en el documento publicado en Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . El profesor Tanuma afirma: "Nuestro grupo de investigación ha estado tratando de identificar compuestos, preferiblemente basados en medicamentos existentes, que bloquean la unión de los irritantes a los receptores celulares. Queremos encontrar nuevos medicamentos para tratar afecciones basadas en la inflamación".
La inflamación es la respuesta del cuerpo a una lesión o irritación. Aunque técnicamente es una "respuesta inmune", la inflamación aguda y crónica se asocia con afecciones y enfermedades graves como sepsis, artritis reumatoide, diabetes, enfermedad de Alzheimer e incluso cáncer.Los muchos procesos a nivel molecular subyacentes a la inflamación son la unión de un RAGE a un "ligando" p. ej., HMGB1, amiloide β o irritante. La proteína cromosómica HMGB1, que es secretada por las células inmunes y moribundas, se une específicamente a RAGE ydesencadena la producción de moléculas que promueven la inflamación. Estas moléculas se llaman citocinas proinflamatorias PIC, y todo este mecanismo celular ha sido implicado en la aparición de las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente. Sepsis, que es una manifestación de infección aguda yla inflamación es una preocupación particularmente grave. El shock séptico resulta en una disfunción fatal de múltiples órganos, y todavía faltan medicamentos efectivos para tratar el shock séptico.
Esto significa que las moléculas que pueden bloquear la interacción entre HMGB1 y RAGE podrían ser una clase novedosa de terapéutica para tratar tales afecciones, especialmente la sepsis. Sin embargo, lleva más de 10 años para que los nuevos fármacos sean examinados, evaluados y aprobados.El concepto de "reposicionamiento de medicamentos" puede usarse para superar este problema. El reposicionamiento de medicamentos básicamente significa encontrar nuevos méritos para los medicamentos existentes que tienen perfiles de seguridad conocidos. Este enfoque fue la base de este estudio de alto perfil realizado por el profesor Tanuma y sus colegas.
Los científicos primero diseñaron un "péptido" cíclico proteína pequeña llamado Pepb2 para imitar el dominio de unión a RAGE de HMGB1, utilizando su software de computadora llamado "COSMOS". Descubrieron que Pepb2 compitió con HMGB1 para unirse a RAGE, yasí "inhibió competitivamente" la interacción HMGB1-RAGE. Luego, seleccionaron los compuestos miméticos de Pepb2 compuestos que son estructuralmente similares a Pepb2 en la biblioteca de DrugBank. Descubrieron que la papaverina, un popular fármaco vasodilatador y anticonvulsivo extraído de las semillas de amapola, eraestructuralmente similar a Pepb2.
En el laboratorio, los investigadores descubrieron que la papaverina bloquea directamente la unión de HMGB1 a RAGE y, en consecuencia, reduce la producción de PIC como la interleucina-6 IL-6 y el factor de necrosis tumoral-α TNF-α.demuestra que la papaverina evita que los irritantes se unan a sus receptores y, por lo tanto, suprime la inflamación. El profesor Tanuma y sus colegas también encontraron que la papaverina redujo considerablemente las tasas de mortalidad en ratones modelo con sepsis inducida. El profesor Tanuma resume esta investigación diciendo: "Este enfoque de diseño de medicamentos in silico,encontrar nuevos efectos de la papaverina, es una estrategia única empleada por primera vez solo por investigadores de TUS ".
En otro estudio relacionado que también fue dirigido por el profesor Tanuma, los científicos descubrieron que la papaverina canceló los efectos promotores de tumores de HMGB1 en el microambiente tumoral. También descubrieron que la papaverina suprimió el crecimiento y la migración de las células cancerosas. Este estudio, publicadoen PLOS UNO , demostró que la papaverina también puede ser específicamente un posible medicamento contra el cáncer.
Estos hallazgos sobre la papaverina podrían ser un gran avance en el tratamiento de enfermedades como el Alzheimer, la diabetes y el cáncer, e incluso la sepsis, que es un tema crítico en la medicina geriátrica y la medicina de emergencia. El profesor Tanuma concluye: "El reposicionamiento de medicamentos usando el in silicoEl enfoque de descubrimiento de medicamentos utilizado en nuestra investigación puede reutilizar los medicamentos existentes en nuevos agentes terapéuticos. Además, debido a que se ahorra el costo de 'diseñar' un nuevo medicamento, dichos enfoques también pueden reducir radicalmente el costo del tratamiento médico. El siguiente paso es comprender elgrado en que la papaverina bloquea la interacción HMGB1-RAGE en el cuerpo humano. Ahora estamos tratando de optimizar la estructura de la papaverina para diseñar un medicamento más 'efectivo' para el futuro ".
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Materiales proporcionados por Universidad de Ciencias de Tokio . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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