Una diferencia clave entre los pocos pacientes con cáncer de páncreas que sobreviven a largo plazo y los muchos cuya enfermedad supera todos los tratamientos son las firmas bacterianas en sus tumores que estimulan o suprimen la respuesta inmune, un equipo dirigido por investigadores de la Universidad de Texas MDAnderson Cancer Center informa en la revista Celda .
Los investigadores también mostraron que los trasplantes de microbiota fecal FMT de los sobrevivientes a largo plazo provocaron una respuesta inmune y sofocaron los tumores en un modelo de ratón de la enfermedad al alterar la bacteria en el tumor, su microbioma.
"Los resultados de los experimentos de FMT representan una oportunidad terapéutica significativa para mejorar el tratamiento del cáncer de páncreas al alterar el microambiente inmune del tumor", dijo la autora principal Florencia McAllister, MD, profesora asistente de Prevención Clínica del Cáncer en el MD Anderson. "Aquí hay promesas perotenemos mucho trabajo por delante "
El Pancreatic Cancer Moon Shot ™ del MD Anderson ha proporcionado a McAllister fondos para desarrollar un ensayo clínico de trasplantes fecales para el cáncer de páncreas. El Moon Shots Program ™ es un esfuerzo de colaboración para acelerar el desarrollo de descubrimientos científicos en avances clínicos que salvan las vidas de los pacientes.
La mayoría de los pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático, la forma más común de cáncer de páncreas, tienen enfermedad en etapa tardía cuando se les diagnostica. Solo el 9% sobrevive a cinco años. Aquellos con cáncer en etapa temprana que se puede extirpar quirúrgicamente tienen una alta tasa de recurrenciay mediana de supervivencia de 24-30 meses.
No se han identificado biomarcadores genómicos que arrojen luz sobre las razones de la supervivencia a largo plazo en esa fracción de pacientes, dijo McAllister.
Los sobrevivientes a largo plazo tienen diversos microbiomas tumorales
Si bien una investigación reciente ha demostrado que la composición y diversidad de los microbios que viven en el tracto digestivo, el microbioma intestinal, puede afectar el funcionamiento de la inmunoterapia contra el cáncer, poca investigación se ha centrado en las bacterias en el tumor y en cómo podría afectar el pronóstico yMcAllister dijo: "Hemos sabido que hay bacterias en los tumores pancreáticos, así que preguntamos '¿tienen estas bacterias un papel en el cáncer?'"
Para lanzar el primer estudio de este tipo sobre cáncer pancreático, McAllister y sus colegas analizaron el ADN bacteriano en tumores de sobrevivientes a largo plazo emparejados con sobrevivientes a corto plazo de dos cohortes independientes en el MD Anderson y el Hospital Johns Hopkins. En la cohorte del MD Anderson,la mediana de supervivencia fue de 10 años para los sobrevivientes a largo plazo 22 pacientes y 1,6 años para los sobrevivientes a corto plazo 21 pacientes. En la cohorte de validación de Johns Hopkins, 15 pacientes tuvieron una supervivencia general mayor de 10 años y 10 sobrevivieronmenos de cinco años.
Utilizando la secuenciación del gen 16S rRNA, el equipo encontró que los sobrevivientes a largo plazo tenían una diversidad de especies bacterianas mucho mayor que los sobrevivientes a corto plazo. Estratificar a los pacientes con MD Anderson solo por esta medida de diversidad mostró que aquellos con alta diversidad tenían una supervivencia media de 9.66años y aquellos con baja diversidad tenían una supervivencia media de 1,66 años.
Los resultados de la diversidad fueron independientes de otros factores, como las terapias previas, el índice de masa corporal y el uso de antibióticos, lo que lo convierte en un predictor de supervivencia para pacientes quirúrgicos e indica la importancia potencial del microbioma tumoral en la progresión del cáncer.
Los investigadores también encontraron diferencias marcadas en las comunidades bacterianas encontradas en cada grupo sobreviviente. Los sobrevivientes a largo plazo mostraron una abundancia relativa de Pseudoxanthomonas, Saccharropolyspora y Streptomyces. La presencia de los tres taxones, así como la especie Bacillus Clausii, predijo mejorresultados para pacientes en cohortes de MD Anderson y Johns Hopkins.
Microbioma específico aumenta el ataque inmune en tumores
La inmunohistoquímica mostró una mayor densidad de células T, incluida la variedad que mata las células CD8-positivas, en los tumores de los sobrevivientes a largo plazo en las cohortes MD Anderson y Johns Hopkins, de acuerdo con investigaciones anteriores que mostraron una respuesta inmune más activa ensobrevivientes a largo plazo.
McAllister y sus colegas encontraron una fuerte correlación entre la infiltración de células inmunes y la diversidad de microbiomas de los tumores. Un análisis adicional mostró que la infiltración inmune y la activación de las células T se asociaron con los tres tipos de bacterias enriquecidas descubiertas en los tumores de los sobrevivientes a largo plazo.
Con una conexión aparente entre el microbioma tumoral y la respuesta inmune, el equipo se propuso encontrar una manera de cambiar el microbioma tumoral.
Usando el microbioma intestinal para alterar el microbioma tumoral
"No se puede modular el microbioma tumoral directamente, pero se puede modular el microbioma intestinal, y si hay un diálogo cruzado entre el intestino y los microbiomas tumorales, se puede cambiar el microbioma tumoral indirectamente", dijo McAllister.
El equipo comparó las bacterias en el intestino, en el tumor y en el tejido adyacente en tres pacientes de cirugía. Encontraron que el microbioma intestinal representa aproximadamente el 25% del microbioma tumoral, pero está ausente del tejido adyacente normal, lo que sugiere bacterias enel intestino puede colonizar tumores pancreáticos.
Los investigadores trasplantaron la microbiota fecal de pacientes con cáncer avanzado a ratones y descubrieron que el microbioma del donante representaba aproximadamente el 5% del microbioma tumoral resultante, pero que el trasplante había alterado el 70% del microbioma tumoral general.
"Ahora sabemos que puede cambiar completamente la composición bacteriana del microbioma tumoral al hacer FMT", dijo McAllister.
Inversión de la supresión inmune con trasplantes fecales
Luego, realizaron trasplantes de heces en ratones de pacientes con cáncer de páncreas avanzado, pacientes que habían sobrevivido más de cinco años y no tenían evidencia de enfermedad, y controles sanos.
Cinco semanas después de la implementación del tumor, los ratones que habían recibido FMT de pacientes con enfermedad avanzada tenían tumores mucho más grandes que los que recibieron FMT de sobrevivientes a largo plazo tamaño promedio 70% más pequeño o controles sanos tamaño promedio 50% más pequeño.
El perfil inmunitario mostró que los ratones que recibieron el FMT de los sobrevivientes a largo plazo tenían números significativamente más altos y una mayor activación de las células T CD8 positivas en comparación con los otros dos grupos. Aquellos que recibieron FMT de pacientes en etapa avanzada habían aumentado las células T reguladorasy células supresoras derivadas de mieloides, que suprimen la respuesta inmune.
Para evaluar si el efecto de FMT se basa en el sistema inmunitario, el equipo agotó las células T en un grupo de ratones tratados con el sobreviviente a largo plazo FMT, que bloqueó por completo el efecto antitumoral del trasplante.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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