Un equipo de investigación del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center informa que ha descubierto una vulnerabilidad metabólica en múltiples tipos de células cancerosas que tienen una mutación genética común que afecta a las máquinas celulares llamadas espliceosomas. En experimentos de probeta y ratones, los investigadores descubrieron que el resultadoEl mal funcionamiento del espliceosoma paraliza el proceso químico de las células para generar el aminoácido serina, lo que hace que las células cancerosas dependan de fuentes externas dietéticas del aminoácido. Cuando los ratones fueron alimentados con una dieta restringida en serina, sus tumores sarcomas mieloides, el tumor sólidoversión de la leucemia mieloide aguda se redujo, lo que sugiere que una intervención dietética similar podría ser útil para los pacientes que portan la mutación, dicen los investigadores. Entre los alimentos ricos en serina se encuentran la soja, las nueces, los huevos, las lentejas, la carne y los mariscos.
Estudios anteriores demostraron que la privación de serina podría limitar el crecimiento del cáncer en células cultivadas en laboratorio y en ratones con tumores, pero se desconocía qué tipos de cáncer probablemente responderían a este tratamiento. Ahora hay datos de que los cánceres con mutaciones SF3B1 serían buenos candidatospor intentar esto, dice el líder de la investigación W. Brian Dalton, MD, Ph.D., profesor asistente de oncología en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. "Ahora sabemos que las mutaciones SF3B1 son las culpables, y eso nos dice qué pacientes podrían beneficiarsede una dieta oncológica de precisión sin serina. "
Se publicó un resumen de la investigación en línea en la edición del 30 de septiembre de The Revista de investigación clínica .
Las mutaciones SF3B1 ocurren con una frecuencia relativamente alta en los cánceres de la sangre, incluido al menos el 30% de los pacientes con síndrome mielodisplásico, el 15% con leucemia linfocítica crónica y el 5% con leucemia mieloide aguda. Se encuentra en niveles más bajos en tumores sólidos como el de mama,cánceres de pulmón y próstata, pero la mayor incidencia de estos cánceres contribuye a una incidencia general de la mutación en aproximadamente 100.000 pacientes en los EE. UU., señala Dalton.
SF3B1 produce una proteína que forma parte de los espliceosomas, máquinas celulares en los núcleos que son esenciales para la traducción correcta del código genético.
Estudios anteriores revelaron que las mutaciones en el gen SF3B1 causan un mal funcionamiento del espliceosoma. Normalmente, cuando se lee el ADN de un gen en el núcleo, se hace una copia en forma de ARN mensajero ARNm. Estas cadenas de código genético contienen inicialmentesegmentos llamados intrones que deben eliminarse para crear mensajes más breves. En circunstancias normales, el ARNm sin procesar se exporta al citoplasma y se encuentra con espliceosomas, que empalman o cortan los intrones, dejando una hebra limpia de genescódigo para ser "traducido" en aminoácidos para formar proteínas.
Los espliceosomas mutados, sin embargo, no siguen las señales de empalme contenidas en el ARNm, dice Dalton, lo que da como resultado mensajes de ARN confusos que a menudo son capturados por un mecanismo de corrección de pruebas que destruye el ARNm defectuoso. El resultado es una disminución de la proteína producidade cientos de genes.
Dalton y sus colegas querían saber cómo afecta esa disminución a la función celular. Para el nuevo estudio, comenzaron introduciendo genéticamente la mutación SF3B1 más común en células mamarias humanas no cancerosas MCF-10A cultivadas en el laboratorio. Un análisis del ARNmproducidos por las células mostró que cientos de genes estaban mal empalmados, y docenas de ellos tenían una expresión de ARNm total disminuida.
Una mirada a la abundancia de más de 5.700 proteínas recién producidas mostró aumentos, disminuciones y empalmes incorrectos. "Mostró un aumento y disminución de proteínas que era el resultado probable de un empalme incorrecto de ARN, y en un caso, encontramos una proteína con un extra desecuencia de aminoácidos que fue el resultado directo de un empalme incorrecto ", dice Dalton.
Cuando se evaluaron los cambios de proteína en general, los investigadores encontraron que muchos de los niveles de proteína mejorados por la mutación estaban involucrados en el procesamiento del ARNm, mientras que aquellos con niveles disminuidos a menudo estaban involucrados en el metabolismo energético.
"El metabolismo es simplemente cómo se usan los nutrientes para crear los bloques de construcción moleculares que las células necesitan para funcionar y replicarse", dice Dalton, "por lo que es muy importante para las células cancerosas que quieren replicarse con frecuencia".
Un gen metabólico con actividad severamente afectada fue la fosfoglicerato deshidrogenasa PHGDH, una enzima crítica para la creación del componente básico serina. Debido a que las células de mamíferos están equipadas con enzimas que pueden producir serina a partir de otras moléculas, generalmente se considera un aminoácido no esencial.ácido, lo que significa que no necesita consumirse con regularidad en la dieta de un animal incluida la de un humano. Pero Dalton se preguntó si la supresión de PHGDH había cambiado eso.
Para probar la capacidad de las células para prosperar sin serina, los investigadores cultivaron células mutadas en una "sopa" nutricional en el laboratorio. La "sopa" carecía de serina y glicina, un precursor de la serina. Las células crecieron más lentamente en esas condicionesy produjeron poca serina y glicina propias.
Cuando los investigadores introdujeron la mutación SF3B1 en células de cáncer de mama humano T47D, encontraron que el ARNm de PHGDH estaba mal empalmado y sus niveles de proteína habían disminuido. Además, las esferas parecidas a tumores normalmente formadas por las células eran del 30% al 40%más pequeña cuando se cultiva en "medios" de nutrientes que carecen de serina y glicina. También se encontró una supresión parcial del crecimiento sin serina y glicina cuando los investigadores introdujeron mutaciones SF3B1 en múltiples tipos de células leucémicas, y la supresión se alivió cuando compensaron la pérdida de PHGDH ya seagenética o químicamente.
Finalmente, los investigadores probaron sus observaciones en ratones implantados con dos tipos de tumores de leucemia humana HNT-34, MUTZ-3. Como era de esperar, los tumores crecieron más lentamente en ratones que recibieron una dieta sin serina / glicina.
La mayoría de las terapias contra el cáncer son medicamentos diseñados para inhibir una proteína particular que se ha vuelto fundamental para la supervivencia de las células cancerosas, pero las células sanas suelen necesitar la misma proteína, por lo que los medicamentos tienen muchos efectos secundarios, dice Dalton. "La dependenciade estos cánceres SF3B1 en serina externa es un rasgo prometedor de explotar porque las células sanas mantienen su capacidad para crear serina, por lo que pueden tolerar su eliminación dietética ", dice.
Dalton, cuya experiencia clínica es en leucemia mieloide aguda y síndromes mielodisplásicos MDS, y su colega, Amy DeZern, MD, MHS, profesora asociada de oncología en Johns Hopkins, dicen que están diseñando un estudio de viabilidad para ver si los niveles de serinase puede reducir de forma segura en pacientes con MDS con la mutación SF3B1. También planean ver si la cantidad de células con la mutación disminuye.
"Al principio de los MDS, la progresión de la enfermedad es lenta, por lo que hay una buena ventana de prueba para esta intervención dietética", dice Dalton. "Si funciona, en última instancia pensaríamos en integrar la dieta con otras terapias estándar".
La investigación fue apoyada por subvenciones de Conquer Cancer Foundation, Breast Cancer Research Foundation, Ladies Auxiliary of the Veterans of Foreign Wars, Lilly Innovation Fellowship Award, el Departamento de Defensa subvenciones W81XWH-17-1-0035,K08HL136894, la Fundación Susan G. Komen y AbbVie.
Dalton revela el apoyo a la investigación de Eli Lily and Co.
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Materiales proporcionado por Medicina de Johns Hopkins . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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