Un compuesto desarrollado por investigadores de Johns Hopkins que bloquea el metabolismo de la glutamina puede retrasar el crecimiento tumoral, alterar el microambiente tumoral y promover la producción de células T antitumorales duraderas y altamente activas.
El medicamento, una versión "profármaco" del antagonista de la glutamina DON, fue diseñado para que la forma activa del medicamento sea funcional dentro del tumor. En teoría, este compuesto podría usarse en un amplio espectro de tipos de cáncer, dice JonathanPowell, MD, Ph.D., director asociado del Bloomberg ~ Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy en el Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, y sus colegas debido al papel crítico de la glutamina en la promoción del metabolismo necesario para el crecimiento prodigioso del tumor.
Su estudio, publicado en línea el 7 de noviembre en ciencia , revela sorprendentes diferencias en las vías metabólicas que alimentan las células cancerosas y las células T efectoras, vías que anteriormente se consideraban muy similares. Estas diferencias podrían explotarse como un "punto de control metabólico" en el tratamiento del cáncer, dice Powell.
"Al enfocarnos en el metabolismo de la glutamina, no solo pudimos inhibir el crecimiento tumoral y cambiar el microambiente del tumor, sino también alterar las células T de una manera que mejoramos notablemente la inmunoterapia para el cáncer", dice.
Aunque el metabolismo de la glutamina es un componente de todas las células del cuerpo, el profármaco DON apuntó selectivamente a las células tumorales porque son las "más hambrientas" de la glutamina, dijo Powell. "¿Qué está surgiendo en la terapia metabólica? Y para mí esta es la razón por la cual esincreíblemente emocionante: es que un tratamiento como el nuestro se vuelve selectivo porque afecta preferentemente a las células que tienen la mayor demanda ".
Powell y sus colegas probaron el profármaco DON, denominado JHU083, en modelos de ratones de cáncer de colon, linfoma y melanoma.
"Al principio, nuestro pensamiento era que si pudiéramos apuntar al metabolismo tumoral, podríamos lograr dos objetivos: retrasar el crecimiento tumoral y alterar el microambiente tumoral", dice Powell. El microambiente tumoral: las células, los vasos sanguíneos y los nutrientes enla proximidad de los tumores es muy hostil a la respuesta inmune porque generalmente es ácida, hipóxica y agotada en nutrientes. "Este escudo inmune que el tumor crea a su alrededor es, en cierto sentido, un resultado directo del metabolismo tumoral", dice.
En ratones, el tratamiento con JHU083 condujo a una disminución significativa en el crecimiento tumoral y mejoró la supervivencia en muchos modelos diferentes de cáncer, al descarrilar el metabolismo de las células tumorales y sus efectos en el microambiente tumoral, descubrió el equipo de investigación. En varios ratones,el tratamiento con JHU083 solo condujo a curas duraderas. Estas curas se facilitaron porque la terapia metabólica desencadenó la respuesta inmune antitumoral natural. Cuando los investigadores reinyectaron a estos ratones libres de cáncer con nuevos tumores, encontraron que casi todos los ratones rechazaron el nuevo tumor, lo que sugiere que el tratamiento JHU083 había producido una poderosa memoria inmune para reconocer y atacar el nuevo cáncer.
También trataron a los ratones con JHU083 y un inhibidor de punto de control anti-PD-1, un tipo de medicamento de inmunoterapia que elimina las restricciones que las células cancerosas colocan en las células inmunes ". Inicialmente, pensamos que necesitaríamos usar las dos terapias secuencialmente para poderpara evitar cualquier impacto potencial de la terapia metabólica en la inmunoterapia ", dice Powell." Sin embargo, notablemente, resultó que el tratamiento combinado funcionó mejor cuando los administramos simultáneamente ". El tratamiento simultáneo con los medicamentos produjo mejores efectos antitumorales en comparacióncon terapia anti-PD-1 sola.
"Descubrimos que JHU083 estaba teniendo un efecto muy positivo y muy directo sobre las células inmunes, y tuvimos que investigar por qué", dijo Powell.
Después de analizar y comparar la expresión génica en las células tumorales tratadas y un tipo de célula inmunitaria llamada células T efectoras, Powell y sus colegas notaron diferencias en la expresión génica relacionadas con el metabolismo, lo que les permitió adivinar cómo se estaba alimentando la célula Tcon el tumor
Encontraron algunas similitudes, pero fundamentalmente la programación metabólica de las células tumorales y las células inmunes efectoras T fue bastante diferente, y son esas diferencias que los investigadores explotaron al administrar el medicamento bloqueador de glutamina.
Las diferencias permitieron que las células T efectoras respondieran al bloqueo de la glutamina al producir células T infiltradoras de tumores altamente duraderas y de larga duración que parecían vigorizarse en lugar de agotarse en el microambiente tumoral ". Al bloquear el metabolismo de la glutamina, estábamos haciendoestas células son más persistentes, más como una célula de memoria inmune ", señaló Powell.
El grupo también demostró que el tratamiento de los tumores con JHU083 mejoraba la eficacia de la terapia celular adoptiva, un tipo de inmunoterapia en la que las células T inmunes se recogen y crecen en grandes cantidades en el laboratorio antes de administrarse a los pacientes para aumentar la respuesta inmune contracáncer. Estos hallazgos sugieren que este nuevo enfoque también puede usarse para mejorar un tipo prometedor de terapia celular adoptiva llamada CAR-T. En estudios futuros, Powell y sus colegas quieren examinar cómo se combina JHU083 con diferentes tipos de inmunoterapia para explorar si ciertos tumorespuede superar la trampa metabólica establecida por JHU083.
Potencialmente, los tumores que desarrollan vías metabólicas para evitar los impactos de JHU083 podrían encontrarse en un "callejón sin salida", dijo Powell. "Al agregar un antagonista metabólico adicional, también podría deshacerse de los tumores resistentes".
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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