Los científicos de la Universidad de Tufts han identificado un mecanismo molecular que podría revertir el defecto genético responsable de la ataxia de Friedreich, una enfermedad neurodegenerativa que deja a sus víctimas con dificultad para caminar, pérdida de sensibilidad en los brazos y las piernas y problemas del habla causados por la degeneración del nerviotejido en la médula espinal. Los investigadores informan hoy en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias que la anomalía genética que causa la enfermedad, la repetición múltiple de una secuencia de ADN de tres letras, podría revertirse potencialmente al mejorar un proceso natural que contrae las secuencias repetitivas en el tejido vivo.
la ataxia de Friedreich es una enfermedad genética causada por la presencia de una repetición expandida de una secuencia genética de tres letras, GAA en el gen FXN, que codifica para la frataxina, una proteína necesaria para el funcionamiento adecuado de las mitocondrias: las "baterías" de la célulaque generan el combustible para mantener en funcionamiento todas las demás funciones celulares. Las personas sanas generalmente tienen entre 8 y 34 repeticiones GAA, los transportistas tienen entre 35 y 70 repeticiones, y las personas que presentan síntomas de la enfermedad tienen más de 70, y comúnmente tienen cientos de repeticiones.El ADN se repite, cada vez es más difícil para las células "leer" el gen FXN y producir la proteína requerida por las mitocondrias, que a su vez dejan de funcionar correctamente. Una de cada 40,000 personas tiene esta condición.
"El ADN se repite, literalmente, encierra las obras", dijo Sergei Mirkin, profesor y presidente del Departamento de Biología de la Facultad de Artes y Ciencias de la Universidad de Tufts. "También pueden causar otras mutaciones en el ADN circundante, o hacercromosomas extremadamente frágiles, rompiéndose o reorganizándose. Si podemos reducir la repetición del ADN en los tejidos a niveles que se encuentran en personas sanas, podríamos estabilizar el ADN y reducir los efectos de la enfermedad ".
Se sabe que en los tejidos de los pacientes, las repeticiones de GAA son inestables y se expanden y contraen continuamente. Comprender el mecanismo de repetición y expansión de GAA, especialmente la contracción, es importante para desarrollar esta estrategia para combatir la enfermedad actualmente incurable.Se han presentado numerosas teorías sobre cómo se repite el contrato del ADN, aunque los detalles precisos del mecanismo siguen siendo en gran medida desconocidos. Para determinar el mecanismo real, los autores del estudio desarrollaron un sistema experimental en levadura Saccharormyces cerevisiae para medir cuantitativamentelos efectos de diferentes intervenciones sobre las contracciones de las repeticiones de ADN, y descubrieron que las contracciones ocurrían generalmente durante el proceso de replicación del ADN, en el curso de lo que se conoce como "síntesis de cadena rezagada".
Cuando se copian las dos cadenas de ADN, una cadena se replica de manera continua, mientras que la otra debe ensamblarse a partir de piezas más pequeñas unidas. Esta es la cadena retrasada, llamada así porque su síntesis más compleja limita la velocidad a la queel ADN se puede copiar.
Los investigadores de Tufts descubrieron que la contracción de las repeticiones depende de la capacidad de la repetición de ADN para formar una estructura de ADN triple helicoidal inusual a lo largo de la cadena retrasada. La estructura normal del ADN es una doble hélice que consiste en dos cadenas que se enrollan una alrededor de la otraUna triple hélice, en contraste, consta de tres hebras envueltas en un giro helicoidal.
A medida que la maquinaria de replicación se mueve a través de la cadena retrasada, no puede evitar fácilmente un triplex formado por la repetición. Cuando la maquinaria de replicación salta sobre este obstáculo de triple hélice, la cadena de ADN copiada termina con menos repeticiones GAA.
"Si bien estos resultados se descubrieron en un modelo de levadura, nos proporcionan una pista sobre el mecanismo de la inestabilidad de repetición del ADN en la ataxia de Friedreich", dijo Alexandra Khristich, estudiante graduada en el laboratorio de Mirkin y primera autora del estudio. "IEsperamos que nuestro descubrimiento se convierta en un punto de partida para el desarrollo potencial de estrategias terapéuticas que inclinen el equilibrio hacia la contracción repetida del ADN en los tejidos del paciente "
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Materiales proporcionado por Universidad de Tufts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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