En una investigación que tiene como objetivo esclarecer las causas de los trastornos del desarrollo humano, los científicos de Salk han generado 168 nuevos mapas de marcas químicas en hebras de ADN, llamadas metilación, en ratones en desarrollo.
Los datos, publicados el 29 de julio de 2020, en una edición especial de Naturaleza dedicado al Proyecto ENCODE un esfuerzo de investigación público destinado a identificar todos los elementos funcionales en los genomas humanos y de ratón, puede ayudar a reducir las regiones del genoma humano que desempeñan funciones en enfermedades como la esquizofrenia y el síndrome de Rett. Los autores del artículotambién están en dos artículos adicionales en la edición especial.
"Este es el único conjunto de datos disponible que analiza la metilación en un ratón en desarrollo a lo largo del tiempo, tejido por tejido", dice el autor principal e investigador del Instituto Médico Howard Hughes Joseph Ecker, profesor del Laboratorio de Análisis Genómico de Salk.ser un recurso valioso para ayudar a reducir los tejidos causales de las enfermedades del desarrollo humano ".
Si bien la secuencia de ADN contenida en cada célula de su cuerpo es virtualmente idéntica, las marcas químicas en esas cadenas de ADN dan a las células sus identidades únicas. Los patrones de metilación en las células cerebrales adultas, por ejemplo, son diferentes a los de las células adultascélulas del hígado. Eso se debe en parte a tramos cortos en el genoma llamados potenciadores. Cuando las proteínas de los factores de transcripción se unen a estas regiones potenciadoras, es mucho más probable que se exprese un gen diana. Sin embargo, cuando un potenciador está metilado, los factores de transcripción generalmente pueden 't se unen y es menos probable que se active el gen asociado; estas marcas de metilo son similares a aplicar el freno de mano después de estacionar un automóvil.
Los investigadores saben que las mutaciones en estas regiones potenciadoras, al afectar los niveles de expresión de un gen correspondiente, pueden causar enfermedades. Pero hay cientos de miles de potenciadores y pueden ubicarse lejos del gen que ayudan a regular.Ha sido un desafío determinar qué mutaciones potenciadoras pueden desempeñar un papel en una enfermedad del desarrollo.
En el nuevo trabajo, Ecker y sus colaboradores utilizaron tecnologías experimentales y algoritmos computacionales que desarrollaron previamente para estudiar los patrones de metilación del ADN de las células en muestras de una docena de tipos de tejidos de ratones durante ocho etapas de desarrollo.
"La amplitud de las muestras a las que aplicamos esta tecnología es lo que es realmente clave", dice el primer autor Yupeng He, quien anteriormente fue investigador postdoctoral de Salk y ahora es científico senior de bioinformática en Guardant Health.
Descubrieron más de 1.8 millones de regiones del genoma del ratón que tenían variaciones en la metilación según el tejido, la etapa de desarrollo o ambos. Al principio del desarrollo, esos cambios fueron principalmente la pérdida de metilación en el ADN, similar a eliminar el freno en el genexpresión y permitiendo que los genes del desarrollo se activen. Sin embargo, después del nacimiento, la mayoría de los sitios se volvieron altamente metilados nuevamente, lo que frenó la expresión genética a medida que el ratón se acerca al nacimiento
"Creemos que la eliminación de la metilación hace que todo el genoma esté más abierto a la regulación dinámica durante el desarrollo", dice He. "Después del nacimiento, los genes críticos para el desarrollo temprano deben silenciarse de manera más estable porque no queremos que se activenen tejido maduro, por lo que es cuando entra la metilación y ayuda a desactivar los primeros potenciadores del desarrollo ".
En el pasado, muchos investigadores han estudiado la metilación centrándose en áreas del genoma cercanas a los genes llamados islas CpG, secciones de ADN que tienen muchos pares de bases de citosina y guanina, ya que la metilación típica ocurre cuando un metilo esañadido a una citosina seguida de una guanina. Sin embargo, en el nuevo trabajo, He y Ecker mostraron que el 91,5 por ciento de las variaciones de metilación que encontraron durante el desarrollo lejos de las islas CpG.
"Si solo observa esas regiones de islas CpG cercanas a los genes, como hacen muchas personas, perderá muchos de los cambios significativos en el ADN que podrían estar directamente relacionados con sus preguntas de investigación", dice He.
Para mostrar la utilidad de su nuevo conjunto de datos, los investigadores observaron variaciones genéticas que se habían relacionado con 27 enfermedades y trastornos humanos en estudios previos de asociación de todo el genoma GWAS. Encontraron asociaciones entre algunas mutaciones de enfermedades humanas y tejidospatrones de metilación específicos en las regiones correspondientes del genoma del ratón. Por ejemplo, era más probable encontrar mutaciones asociadas con la esquizofrenia en regiones sospechosas de control de genes en el genoma del ratón que experimentan cambios de metilación en un área del cerebro llamada prosencéfalo durante el desarrollo. Tallos patrones podrían ayudar a otros investigadores a delimitar en qué mutaciones encontradas en un GWAS deberían centrarse.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Salk . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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