Un nuevo estudio realizado por investigadores de UC Santa Cruz muestra cómo una mutación genética altera la sincronización del reloj biológico, causando un síndrome del sueño común llamado trastorno de la fase retrasada del sueño.
Las personas con esta afección no pueden conciliar el sueño hasta altas horas de la noche a menudo después de las 2 a.m. y tienen dificultades para levantarse por la mañana. En 2017, los científicos descubrieron una mutación sorprendentemente común que causa este trastorno del sueño al alterar un componente clave deel reloj biológico que mantiene los ritmos diarios del cuerpo. Los nuevos hallazgos, publicados el 26 de octubre en Actas de la Academia Nacional de Ciencias , revele los mecanismos moleculares involucrados y señale el camino hacia tratamientos potenciales.
"Esta mutación tiene efectos dramáticos en los patrones de sueño de las personas, por lo que es emocionante identificar un mecanismo concreto en el reloj biológico que vincula la bioquímica de esta proteína con el control del comportamiento del sueño humano", dijo la autora correspondiente Carrie Partch, profesora de químicay bioquímica en UC Santa Cruz.
Los ciclos diarios en prácticamente todos los aspectos de nuestra fisiología están impulsados por interacciones cíclicas de las proteínas del reloj en nuestras células. Las variaciones genéticas que cambian las proteínas del reloj pueden alterar el tiempo del reloj y causar trastornos en la fase del sueño. Un ciclo de reloj acortado hace que las personasirse a dormir y despertarse antes de lo normal el efecto de "alondra matutina", mientras que un ciclo de reloj más largo hace que la gente se quede despierta hasta tarde y duerma hasta tarde el efecto de "búho nocturno".
La mayoría de las mutaciones que se sabe que alteran el reloj son muy raras, dijo Partch. Son importantes para los científicos como pistas para comprender los mecanismos del reloj, pero una mutación determinada puede afectar solo a una de cada millón de personas. La variante genética identificadaen el estudio de 2017, sin embargo, se encontró en aproximadamente una de cada 75 personas de ascendencia europea.
La frecuencia con la que esta mutación en particular está involucrada en el trastorno de la fase retrasada del sueño no está clara, dijo Partch. El comportamiento del sueño es complejo las personas se quedan despiertas hasta tarde por muchas razones diferentes y los trastornos pueden ser difíciles de diagnosticar. Por lo tanto, el descubrimiento de unLa variación genética común asociada con un trastorno de la fase del sueño fue un desarrollo sorprendente.
"Este marcador genético está muy extendido", dijo Partch. "Aún tenemos mucho que comprender sobre el papel de la sincronización del reloj alargada en el inicio tardío del sueño, pero esta mutación es claramente una causa importante del comportamiento nocturno en humanos."
La mutación afecta a una proteína llamada criptocromo, una de las cuatro proteínas del reloj principales. Dos de las proteínas del reloj CLOCK y BMAL1 forman un complejo que activa los genes de las otras dos período y criptocromo, que luego se combinan para reprimirla actividad del primer par, apagándose y comenzando de nuevo el ciclo. Este ciclo de retroalimentación es el mecanismo central del reloj biológico, impulsando las fluctuaciones diarias en la actividad genética y los niveles de proteínas en todo el cuerpo.
La mutación del criptocromo hace que un pequeño segmento en la "cola" de la proteína quede fuera, y el laboratorio de Partch descubrió que esto cambia la fuerza con la que el criptocromo se une al complejo CLOCK: BMAL1.
"La región que se corta en realidad controla la actividad del criptocromo de una manera que conduce a un reloj de 24 horas", explicó Partch. "Sin él, el criptocromo se une con más fuerza y alarga la longitud del reloj cada día."
La unión de estos complejos de proteínas implica un bolsillo donde el segmento faltante de la cola normalmente compite e interfiere con la unión del resto del complejo.
"La fuerza con la que los socios complejos se unen a este bolsillo determina qué tan rápido corre el reloj", explicó Partch. "Esto nos dice que deberíamos buscar medicamentos que se unan a ese bolsillo y que puedan servir para el mismo propósito que la cola del criptocromo".
El laboratorio de Partch está haciendo precisamente eso, realizando ensayos de detección para identificar moléculas que se unen al bolsillo en el complejo molecular del reloj. "Ahora sabemos que debemos apuntar a ese bolsillo para desarrollar terapias que podrían acortar el reloj para las personas con retrasotrastorno de la fase del sueño ", dijo.
Partch ha estado estudiando las estructuras moleculares y las interacciones de las proteínas del reloj durante años. En un estudio publicado a principios de este año, su laboratorio mostró cómo ciertas mutaciones pueden acortar el tiempo del reloj al afectar un mecanismo de cambio molecular, lo que hace que algunas personas se vuelvan extremas.
Dijo que el nuevo estudio se inspiró en el artículo de 2017 sobre la mutación del criptocromo del laboratorio del premio Nobel Michael Young en la Universidad Rockefeller. El artículo acababa de publicarse cuando el primer autor Gian Carlo Parico se unió al laboratorio de Partch como estudiante de posgrado, yestaba decidido a descubrir los mecanismos moleculares responsables de los efectos de la mutación.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - Santa Cruz . Original escrito por Tim Stephens. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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