En las últimas cinco décadas, hemos aprendido mucho sobre la vida secreta de las proteínas: cómo funcionan, con qué interactúan, la maquinaria que las hace funcionar, y el ritmo del descubrimiento se está acelerando.
La primera estructura de proteína tridimensional comenzó a surgir en la década de 1970. Hoy, el Protein Data Bank, un depósito mundial de información sobre las estructuras 3D de grandes moléculas biológicas, tiene información sobre cientos de miles de proteínas. Esta semana, elempresa DeepMind conmocionó al mundo de la estructura de proteínas con sus predicciones precisas impulsadas por IA.
Pero la estructura 3D a menudo no es suficiente para comprender verdaderamente lo que hace una proteína, explica Ken Dill, director del Centro Laufer de Biología Física y Cuantitativa de la Universidad de Stony Brook y miembro de la Academia Nacional de Ciencias.como si alguien preguntara cómo funciona un automóvil y un mecánico abre el capó de un automóvil y dice: 'mira, ahí está el motor, así es como funciona' ".
En las décadas siguientes, las simulaciones por computadora se han basado en la comprensión del comportamiento de las proteínas y se han sumado a la comprensión del comportamiento de las proteínas al poner en movimiento estas máquinas moleculares 3D. El análisis de sus paisajes energéticos, interacciones y dinámicas nos ha enseñado aún más sobre estos principales motores de la vida.
"Realmente estamos tratando de hacer la pregunta: ¿cómo funciona? No solo, ¿cómo se ve?", Dijo Dill. "Esa es la esencia de por qué quieres conocer las estructuras de las proteínas en primer lugar, y una dela mayor aplicación de esto es para el descubrimiento de fármacos ".
escribiendo ciencia revista en noviembre de 2020, Dill y sus colegas de Stony Brook, Carlos Simmerling y Emiliano Brini, compartieron sus perspectivas sobre la evolución del campo.
"La Física Molecular Computacional es una herramienta cada vez más poderosa para contar las historias de las acciones de las moléculas de proteína", escribieron. "Las mejoras sistemáticas en los campos de fuerza, los métodos de muestreo mejorados y los aceleradores han permitido [la física molecular computacional] alcanzar escalas de tiempo de acciones biológicas importantes.... A este ritmo, en el próximo cuarto de siglo, contaremos historias de moléculas de proteínas durante toda la vida útil, decenas de minutos, de una célula bacteriana ".
Simulaciones de velocidad
Décadas después de los primeros modelos dinámicos de proteínas, sin embargo, los biofísicos computacionales aún enfrentan grandes desafíos. Para ser útiles, las simulaciones deben ser precisas; y para ser precisas, la simulación debe progresar átomo por átomo y femtosegundo 10 ^ -12 segundos por femtosegundos. Para igualar las escalas de tiempo que importan, las simulaciones deben extenderse en microsegundos o milisegundos, es decir, millones de pasos de tiempo.
"La física molecular computacional se ha desarrollado a un ritmo rápido en términos relativos, pero no lo suficiente como para llevarnos al tiempo, tamaño y rango de movimiento que necesitamos ver", dijo.
Uno de los principales métodos que utilizan los investigadores para comprender las proteínas de esta manera se llama dinámica molecular. Desde 2015, con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación Nacional de Ciencias, Dill y su equipo han estado trabajando para acelerar las simulaciones de dinámica molecular. Su método, llamado MELD, acelera el proceso al proporcionar información vaga pero importante sobre el sistema que se está estudiando.
Dill compara el método con una búsqueda del tesoro. En lugar de pedirle a alguien que encuentre un tesoro que podría estar en cualquier lugar, proporciona un mapa con pistas que dice: 'está cerca de Chicago o Idaho'. En el caso de las proteínas reales, esopodría significar decirle a la simulación que una parte de una cadena de aminoácidos está cerca de otra parte de la cadena. Este estrechamiento del campo de búsqueda puede acelerar las simulaciones significativamente, a veces más de 1000 veces más rápido, lo que permite nuevos estudios y proporciona nuevosideas.
Predicciones de estructura de proteínas para COVID-19
Uno de los usos más importantes del modelado biofísico en nuestra vida diaria es el descubrimiento y el desarrollo de fármacos. Los modelos 3D de virus o bacterias ayudan a identificar puntos débiles en sus defensas, y las simulaciones de dinámica molecular determinan qué moléculas pequeñas pueden unirse a esos atacantes y chicle.mejorar sus trabajos sin tener que probar todas las posibilidades en el laboratorio.
El equipo del Centro Laufer de Dill está involucrado en una serie de esfuerzos para encontrar medicamentos y tratamientos para COVID-19, con el apoyo del Consorcio de HPC COVID-19 organizado por la Casa Blanca, un esfuerzo entre el gobierno federal, la industria y los líderes académicos para proporcionaracceso a los recursos informáticos de alto rendimiento más potentes del mundo en apoyo de la investigación de COVID-19.
"Todos dejaron otras cosas para trabajar en COVID-19", recordó Dill.
El primer paso que tomó el equipo fue usar MELD para determinar la forma 3D de las proteínas desconocidas del coronavirus. Hasta ahora, solo tres de las 29 proteínas del virus se han resuelto definitivamente. "La mayoría de las estructuras no se conocen, lo que esno es un buen comienzo para el descubrimiento de fármacos ", dijo." ¿Podemos predecir estructuras que no se conocen? Eso es lo principal para lo que usamos Frontera ".
La supercomputadora Frontera en el Centro de Computación Avanzada de Texas TACC, la más rápida en cualquier universidad del mundo, permitió a Dill y su equipo hacer predicciones de estructura para 19 proteínas adicionales. Cada una de estas podría servir como una vía para nuevasdesarrollos de fármacos. Han puesto a disposición del público sus predicciones de estructura y están trabajando con equipos para probar experimentalmente su precisión.
Si bien parece que la carrera de vacunas ya está cerca de declarar al ganador, la primera ronda de vacunas, medicamentos y tratamientos son solo el punto de partida para la recuperación. Al igual que con el VIH, es probable que los primeros medicamentos desarrollados nofuncionan en todas las personas, o serán superadas por otras más efectivas con menos efectos secundarios en el futuro.
Dill y su equipo del Laufer Center están jugando a largo plazo, esperando encontrar objetivos y mecanismos que sean más prometedores que los que ya se están desarrollando.
Reutilización de medicamentos y exploración de nuevos enfoques
Un segundo proyecto del grupo Laufer Center utiliza Frontera para escanear millones de moléculas pequeñas disponibles comercialmente para determinar su eficacia contra COVID-19, en colaboración con el grupo de Dima Kozakov en la Universidad de Stony Brook.
"Al centrarse en la reutilización de moléculas disponibles comercialmente, es posible, en principio, acortar el tiempo que lleva encontrar un nuevo fármaco", dijo. "El grupo de Kozakov tiene la capacidad de examinar rápidamente miles de moléculas para identificar las mejoresCien uno. Usamos nuestro modelo de física para filtrar este grupo de candidatos aún más, reduciendo las opciones que los experimentadores necesitan probar. "
Un tercer proyecto está estudiando una proteína celular interesante conocida como PROTAC que dirige las "proteínas recolectoras de basura" de las células humanas para que recojan proteínas diana específicas que normalmente no eliminarían.
"Nuestra célula tiene formas inteligentes de identificar las proteínas que deben ser destruidas. Se acerca a ella, le pone una etiqueta adhesiva y las proteínas que recolectan la basura se la llevan", explicó. "Inicialmente se utilizaron moléculas PROTACpara apuntar a proteínas relacionadas con el cáncer. Ahora hay un impulso para transferir este concepto a las proteínas del SARS-CoV-2 ".
En colaboración con el químico Peter Tonge de Stony Brook, están trabajando para simular la interacción de los nuevos PROTACS con el virus COVID-19. "Estas son algunas de nuestras simulaciones más ambiciosas, tanto en términos del tamaño de los sistemas que estamos abordando comoen términos de la complejidad química ", dijo." Frontera es un recurso crucial para darnos suficientes tiempos de respuesta. Para una simulación, necesitamos 30 GPU y de cuatro a cinco días de cálculos continuos ".
El equipo está desarrollando y probando sus protocolos en un sistema de prueba que no es COVID para comparar sus predicciones. Una vez que establezcan un protocolo, aplicarán este procedimiento de diseño a los sistemas COVID.
Cada proteína tiene una historia que contar y Dill, Brini y sus colaboradores están construyendo y aplicando las herramientas que ayudan a dilucidar estas historias. "Hay algunos problemas en la ciencia de las proteínas donde creemos que el verdadero desafío es hacer bien la física y las matemáticas,"Concluyó Dill." Estamos probando esa hipótesis en COVID-19 ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Texas en Austin, Texas Advanced Computing Center . Original escrito por Aaron Dubrow. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :