Un ARN largo no codificante cuya función se desconocía anteriormente resulta desempeñar un papel vital en la movilización de la respuesta inmune después de un trasplante de médula ósea o de un órgano sólido.
Esta molécula de ARN, catalogada en bases de datos científicas simplemente como Linc00402, ayuda a activar defensores inmunitarios conocidos como células T en respuesta a la presencia de células humanas extrañas, según un nuevo estudio realizado por investigadores del Centro de Cáncer Rogel de la Universidad de Michigan y Medicina de Michigan..
La investigación, que incluyó muestras de más de 50 pacientes que se sometieron a un trasplante de médula ósea o de corazón, sugiere que la inhibición del ARN terapéuticamente podría mejorar los resultados para los receptores de trasplantes. Sus hallazgos aparecen en Medicina traslacional de la ciencia.
El autor principal del estudio, Daniel Peltier, MD, Ph.D., es un médico pediátrico de trasplantes de médula ósea en la UM.
"Vemos muchas enfermedades de injerto contra huésped, o EICH, que es una complicación potencialmente mortal que puede ocurrir después del trasplante cuando las células T en la sangre del donante ven las células del receptor del trasplante como invasoras y las atacan".dice. "Desafortunadamente, los medicamentos que usamos para prevenir la EICH suprimen el sistema inmunológico y pueden aumentar el riesgo de una recaída o infección del cáncer, y también tienen otros efectos secundarios".
Al profundizar en la biología, Peltier y sus colegas esperaban encontrar una manera de apuntar solo a los componentes problemáticos del sistema inmunológico que causan la EICH.
Una razón para observar este tipo particular de molécula de ARN es que tienden a expresarse solo por un número limitado de tejidos en un número limitado de contextos, explica el autor principal del estudio Pavan Reddy, MD, subdirector del Rogel Cancer Centery jefe de división de hematología / oncología en Michigan Medicine.
"Entonces, a diferencia de muchos ARN, que se expresan en todo tipo de células por todo tipo de seres vivos, los ARN largos no codificantes ofrecen la posibilidad de que podamos apuntar a ellos de una manera relativamente única y específica de la enfermedad," él dice.
Significado: si los médicos pueden encontrar una manera de poner a cero y cortocircuitar solo la tendencia de las células T a volverse agresivas en respuesta al trasplante, es posible que no necesiten suprimir el sistema inmunológico del paciente de una manera más general que los dejesusceptibles a la infección o al rebrote de su cáncer.
Los investigadores esperan que los descubrimientos también puedan usarse para ayudar a predecir qué pacientes tienen más probabilidades de desarrollar GVHD.
Encontrar Linc00402
Se ha realizado muy poco trabajo previo para examinar el papel de los ARN no codificantes en las células T humanas, especialmente en contextos clínicamente relevantes, dice Reddy.
"Nuestro laboratorio estudia el trasplante de médula ósea, que es un proceso mediado por células T", dice. "Saber más sobre cómo funcionan las células T nos ayudará a que los trasplantes de médula ósea o cualquier inmunoterapia sean más eficaces".
El proyecto de investigación comenzó con una base de datos de muestras de sangre de una variedad de pacientes que se habían sometido a un trasplante de médula ósea en Michigan Medicine. Algunos pacientes tenían donantes muy compatibles, mientras que otros tenían lo que los médicos llaman donantes no compatibles.
"La idea era: si se toma una célula T de un individuo y se la coloca en un individuo diferente, ¿qué sucede con su perfil de ARN?", Dice Reddy.
Luego, utilizando la secuenciación de ARN, el equipo de investigación buscó patrones en los pacientes con trasplante de médula ósea. Sus hallazgos se validaron en otras dos cohortes de pacientes utilizando diferentes metodologías.
"Queríamos asegurarnos de que lo que estábamos viendo no era solo una casualidad o un artefacto de un enfoque", dice Reddy. "Y así es como encontramos este ARN en particular, Linc00402. Es el que se mantuvo constante a través de las diversascohortes que examinamos y las diversas formas en que miramos las cosas ".
Los investigadores de trasplantes de médula ósea también colaboraron con el laboratorio del coautor Daniel Goldstein, MD, director del programa de Biología del Envejecimiento Cardiovascular de Michigan, para ver si los resultados eran válidos para los pacientes con trasplante de corazón. Y resulta que sí.
"Eso realmente nos dijo que estos ARN largos no codificantes son exclusivos de las células T que responden a la extrañeza, tanto en el contexto del trasplante de médula ósea como del trasplante de órganos sólidos", dice Reddy.colaboración disciplinaria que solo puede ocurrir en un lugar como UM. "
Investigando los misterios de Linc00402
Dado que Linc00402 se activa incorrectamente en presencia de células extrañas, los investigadores también realizaron experimentos para ver si veían la misma respuesta en presencia de otro tipo de invasor: una infección viral. Pero no vieron niveles elevados de laARN en respuesta al virus.
"Esto sugiere fuertemente que esta desregulación es un cambio que solo se ve cuando se coloca una célula T de un ser humano en otro", dice Reddy.
A través de una serie de experimentos, los investigadores profundizaron en el ARN y su comportamiento. Utilizaron herramientas genéticas como CRISPR y gapmers para silenciar el gen que lo produce y lentivirus para amplificarlo. Y esto reveló que Linc00402 juega un papel clave enLa capacidad de las células T para responder a una amenaza mediante la proliferación.
En colaboración con el laboratorio del coautor Arul Chinnaiyan, MD, Ph.D., director del Centro de Patología Traslacional de Michigan, encontraron que dentro de cada célula, el ARN se expresa principalmente en el citoplasma.
"Esto nos llevó a plantear la hipótesis de que la función normal del ARN es una ayuda con la señalización celular después de la activación de las células T", agrega Peltier.
Si bien muchos ARN largos no codificantes son específicos de especie y de tejido, Linc00402 está presente y regula las mismas funciones en ratones. Este sorprendente detalle allana el camino para estudios de modelos animales que podrían acelerar el progreso de la traducción de estos descubrimientos de laboratorio haciajunto a la cama, dicen los investigadores el hecho de que se conserve entre especies es otro indicio de su importancia funcional, señala Peltier.
A medida que estos nuevos detalles sobre Linc00402 están saliendo a la luz, los investigadores también proponen darle al ARN un nombre más memorable. En el estudio, proponen llamarlo ReLot, para el ARN regulatorio no codificante largo de las células T.
"Los científicos han comenzado recientemente a decodificar la importancia de algunas de estas partes del genoma que no codifican proteínas", dice Peltier. "Realmente solo ha sido desde la secuenciación robusta del transcriptoma que nos dimos cuenta de que los 80-90% de lo que pensamos que era 'ADN basura' definitivamente no es basura ".
La investigación fue apoyada por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud R01-HL128046, R01-CA203542, R01-CA217156, UL1TR002240, R01-AI138347, T32HL007622-30, 5K12HD028820-27, un premio NCI-SPORE Career Enhancement Award,un premio PCF para jóvenes investigadores, un premio al desarrollo de ideas del Departamento de Defensa y una esperanza de la beca de la Fundación Harper St. Baldrick.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina de Michigan - Universidad de Michigan . Original escrito por Ian Demsky. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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