Por primera vez, los científicos pueden estudiar los cambios en el ADN de cualquier tejido humano, luego de la resolución de desafíos técnicos de larga data por parte de los científicos del Instituto Wellcome Sanger. El nuevo método, llamado secuenciación de nanoratos NanoSeq, hacees posible estudiar cómo se producen los cambios genéticos en los tejidos humanos con una precisión sin precedentes.
El estudio, publicado hoy 28 de abril en Naturaleza , representa un avance importante para la investigación sobre el cáncer y el envejecimiento. Utilizando NanoSeq para estudiar muestras de sangre, colon, cerebro y músculo, la investigación también desafía la idea de que la división celular es el principal mecanismo que impulsa los cambios genéticos. El nuevo método también esse espera que permita a los investigadores estudiar el efecto de los carcinógenos en las células sanas, y hacerlo más fácilmente y en una escala mucho mayor de lo que ha sido posible hasta ahora.
Los tejidos de nuestro cuerpo están compuestos por células que se dividen y que no se dividen. Las células madre se renuevan a lo largo de nuestra vida y son responsables de suministrar células que no se dividen para mantener el cuerpo en funcionamiento. La gran mayoría de las células de nuestro cuerpo no sondividirse o dividirse solo en raras ocasiones. Incluyen granulocitos en nuestra sangre, que se producen en miles de millones todos los días y viven durante muy poco tiempo, o neuronas en nuestro cerebro, que viven mucho más tiempo.
Los cambios genéticos, conocidos como mutaciones somáticas, ocurren en nuestras células a medida que envejecemos. Este es un proceso natural, en el que las células adquieren alrededor de 15 a 40 mutaciones por año. La mayoría de estas mutaciones serán inofensivas, pero algunas de ellas pueden iniciar unacélula en el camino hacia el cáncer.
Desde el advenimiento de la secuenciación del genoma a fines del siglo XX, los investigadores del cáncer han podido comprender mejor la formación de cánceres y cómo tratarlos mediante el estudio de mutaciones somáticas en el ADN tumoral. En los últimos años, las nuevas tecnologías también han permitido a los científicosEstudiar mutaciones en células madre extraídas de tejido sano.
Pero hasta ahora, la secuenciación del genoma no ha sido lo suficientemente precisa para estudiar nuevas mutaciones en células que no se dividen, lo que significa que la mutación somática en la gran mayoría de nuestras células ha sido imposible de observar con precisión.
En este nuevo estudio, los investigadores del Instituto Wellcome Sanger buscaron perfeccionar un método de secuenciación avanzado llamado secuenciación dúplex1. El equipo buscó errores en los datos de la secuencia dúplex y se dio cuenta de que estaban concentrados en los extremos de los fragmentos de ADN y tenían otras característicassugiriendo fallas en el proceso utilizado para preparar el ADN para la secuenciación.
Luego implementaron mejoras en el proceso de preparación de ADN, como el uso de enzimas específicas para cortar el ADN de manera más limpia, así como métodos bioinformáticos mejorados. En el transcurso de cuatro años, se mejoró la precisión hasta que lograron menos de cinco errores por mil millones de letrasde ADN.
El Dr. Robert Osborne, un alumno del Instituto Wellcome Sanger que dirigió el desarrollo del método, dijo: "Detectar mutaciones somáticas que solo están presentes en una o pocas células es increíblemente desafiante desde el punto de vista técnico. Tienes que encontrar un cambio de una sola letraentre decenas de millones de letras de ADN y los métodos de secuenciación anteriores simplemente no eran lo suficientemente precisos. Debido a que NanoSeq solo comete unos pocos errores por cada mil millones de letras de ADN, ahora podemos estudiar con precisión las mutaciones somáticas en cualquier tejido ".
El equipo aprovechó la sensibilidad mejorada de NanoSeq para comparar las tasas y patrones de mutación tanto en células madre como en células que no se dividen en varios tipos de tejidos humanos.
Sorprendentemente, el análisis de las células sanguíneas encontró un número similar de mutaciones en las células madre que se dividen lentamente y en las células progenitoras que se dividen más rápidamente2. Esto sugirió que la división celular no es el proceso dominante que causa mutaciones en las células sanguíneas. El análisis de las neuronas que no se dividen y rara vezdividir las células del músculo también reveló que las mutaciones se acumulan a lo largo de la vida en las células sin división celular y a un ritmo similar al de las células de la sangre.
El Dr. Federico Abascal, primer autor del artículo del Wellcome Sanger Institute, dijo: "A menudo se asume que la división celular es el factor principal en la ocurrencia de mutaciones somáticas, con un mayor número de divisiones creando un mayor número demutaciones. Pero nuestro análisis encontró que las células sanguíneas que se habían dividido muchas veces más que otras presentaban las mismas tasas y patrones de mutación. Esto cambia la forma en que pensamos sobre la mutagénesis y sugiere que otros mecanismos biológicos además de la división celular son clave ".
La capacidad de observar mutaciones en todas las células abre nuevas vías de investigación sobre el cáncer y el envejecimiento, como el estudio de los efectos de carcinógenos conocidos como el tabaco o la exposición al sol, así como el descubrimiento de nuevos carcinógenos. Dicha investigación podría mejorar enormemente nuestra comprensióncómo las elecciones de estilos de vida y la exposición a carcinógenos pueden provocar cáncer.
Un beneficio adicional del método NanoSeq es la relativa facilidad con la que se pueden recolectar las muestras. En lugar de tomar biopsias de tejido, las células se pueden recolectar de manera no invasiva, como raspando la piel o frotando la garganta.
El Dr. Inigo Martincorena, autor principal del artículo del Wellcome Sanger Institute, dijo: "La aplicación de NanoSeq a pequeña escala en este estudio ya nos ha llevado a reconsiderar lo que creíamos saber sobre la mutagénesis, lo cual es emocionante.NanoSeq también hará que sea más fácil, económico y menos invasivo estudiar la mutación somática a una escala mucho mayor. En lugar de analizar biopsias de un pequeño número de pacientes y solo poder observar células madre o tejido tumoral, ahora podemos estudiar muestras de cientosde los pacientes y observar mutaciones somáticas en cualquier tejido. "
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