Los científicos de Scripps Research han presentado un nuevo diseño de vacuna contra el virus del Ébola, que dicen que tiene varias ventajas sobre los enfoques de vacuna estándar para el Ébola y los virus relacionados que continúan amenazando la salud mundial
En el nuevo diseño, descrito en un artículo en Comunicaciones de la naturaleza , copias de la proteína del pico externo del virus del Ébola, conocida como glicoproteína, están unidas a la superficie de una partícula portadora esférica. La estructura resultante se asemeja a la apariencia esférica de los virus de ARN comunes que infectan a los humanos, y es marcadamente diferente de laforma de serpiente del virus del Ébola.
Los científicos dicen que el diseño está destinado a estimular una mejor respuesta inmunitaria protectora que los enfoques de vacunas estándar, que a menudo exponen el sistema inmunológico a glucoproteínas individuales en lugar de partículas de virus de apariencia realista.
Al diseñar la vacuna, los investigadores también modificaron la proteína del pico externo para que fuera más estable que la versión normal de "tipo salvaje" que se encuentra en el virus del Ébola real. En pruebas en ratones y conejos, demostraron que esta versión estabilizada provocaba virus-anticuerpos neutralizantes con más fuerza que la glicoproteína de tipo salvaje utilizada en enfoques previos de la vacuna contra el ébola.
"Aquí, hicimos una investigación paso a paso de la estabilidad de las glicoproteínas y cómo eso afecta la capacidad de la vacuna para provocar anticuerpos", dice Jiang Zhu, PhD, profesor asociado en el Departamento de Biología Estructural y Computacional Integrativa en Scripps Research yinventor de la vacuna. "Al final, pudimos desarrollar un diseño de vacuna realmente prometedor".
amenaza viral continua
El virus del Ébola es endémico en varias especies de murciélagos africanos y puede afectar a los humanos, causando brotes de fiebre hemorrágica con altas tasas de mortalidad. El brote más grande conocido ocurrió en África Occidental durante 2013-2016, matando a más de 11,000 personas.
Hace aproximadamente dos décadas, investigadores canadienses desarrollaron una vacuna contra el virus del ébola de Zaire, más comúnmente conocido como virus del Ébola. La vacuna, que luego fue autorizada a una importante compañía farmacéutica y se llama rVSV-ZEBOV, usa un virus vivo: estomatitis vesicularvirus, que ha sido modificado para incluir el gen de la glicoproteína del virus del Ébola.
Cuando se inyecta, la vacuna rVSV-ZEBOV infecta las células y produce copias de la glicoproteína, provocando una respuesta inmune para proteger contra la exposición futura al virus del Ébola. Las pruebas en África en medio del brote mencionado anteriormente sugirieron que funcionó bien y fue aprobado por el Departamento de Alimentosand Drug Administration a fines de 2019. Sin embargo, esas pruebas carecían de grupos de placebo y otras características estándar de los ensayos típicos de fase III a gran escala. Por lo tanto, quedan dudas sobre la eficacia real.
Al desarrollar su nuevo diseño de vacuna contra el ébolavirus, Zhu y su equipo se centraron en la inestabilidad relativa de la estructura de la glicoproteína como un factor potencial en la eficacia de la vacuna. Investigaron en detalle las fuentes moleculares de esta inestabilidad y, finalmente, propusieron una serie demodificaciones que estabilizan en gran medida la glicoproteína. En ratones y conejos, su glicoproteína modificada provocó una respuesta de anticuerpos neutralizantes más potente contra dos ebolavirus diferentes, la cepa Makona del virus del Ébola y la cepa Uganda del ebolavirus Bundibugyo, y se compararon con los del salvaje.tipo glicoproteína.
El diseño del equipo también incluyó segmentos de proteínas especiales que se autoensamblan firmemente en una "nanopartícula" en forma de bola que soporta múltiples glicoproteínas en su superficie. Esta estructura basada en nanopartículas presenta las glicoproteínas al sistema inmunológico de manera similar a los virus humanos comunes, yasí el cuerpo ha aprendido a reconocer las partículas esféricas.
"Piense en nuestra nanopartícula como su vehículo deportivo, con un portaequipajes en el techo que lleva una bicicleta de montaña y un baúl donde guarda su ropa, equipo y comida", explica Zhu. "La única diferencia aquí es que el pico del virus del Ébola essu bicicleta de montaña, y los dominios de bloqueo y los epítopos de células T son sus cosas en el maletero. A eso lo llamamos un diseño de varias capas ".
Un nuevo enfoque
Este diseño de nanopartículas es distintivamente diferente de otras plataformas de nanopartículas. Zhu explica que en el diseño de su equipo, los códigos genéticos de la glicoproteína optimizada, la unidad formadora de nanopartículas, el dominio de bloqueo y el epítopo de células T están todos contenidos en un solopieza de ADN. En las células, este ADN genera una única cadena de proteína que puede autoensamblarse, formando la estructura correcta y asociándose con otras cadenas idénticas para crear una bola de proteína similar a un virus con múltiples capas.
"La idea es que el diseño todo en uno simplifique el proceso de fabricación y reduzca el costo de la vacuna", dice Zhu.
Su equipo ya ha utilizado la plataforma de nanopartículas para crear un candidato a vacuna COVID-19, que ha demostrado en modelos animales que puede inducir una potente respuesta de anticuerpos tanto al SARS-CoV-1 como al SARS-CoV-2. También hademostrado ser eficaz contra variantes.
Para el virus del Ébola, las vacunas basadas en nanopartículas mostraron resultados mucho mejores en las pruebas de neutralización del virus en ratones y conejos que en las pruebas que utilizaron solo glucoproteínas para estimular la respuesta inmunitaria. Inocular animales con la glucoproteína de tipo salvaje del Ébola, que tiende a desmoronarse,condujo a signos que sugieren un fenómeno de vacuna conocido como mejora dependiente de anticuerpos, en el que una vacuna provoca no solo anticuerpos neutralizantes de virus, sino también anticuerpos que aumentan paradójicamente la capacidad del virus para infectar células. Los investigadores encontraron que sus mejores diseños basados en nanopartículassólo provocan mínimamente estos anticuerpos dañinos.
"Hay muchas cosas en el campo de la vacuna contra el virus del Ébola que aún deben examinarse cuidadosamente, pero en este estudio, terminamos con dos diseños basados en nanopartículas que parecen muy adecuados para una mayor optimización y pruebas", dice Zhu..
Dice que el enfoque de la vacuna puede extenderse a otros miembros de la misma familia de virus, como el virus de Marburg, que también es una amenaza importante. Los virus del ébolavirus y del marburgo pertenecen a un grupo de virus, conocidos como filovirus, que tienen una extrañaforma de hilo cuando se ve bajo un microscopio.
El estudio también incluyó estructuras cristalinas a nivel atómico en las glicoproteínas modificadas, que se realizó en colaboración con el laboratorio de Ian Wilson, DPhil, el profesor Hansen de Biología Estructural y Presidente del Departamento de Biología Integrativa Estructural y Computacional.
Este trabajo fue financiado en parte por los Institutos Nacionales de Salud AI129698, AI140844 y Uvax Bio LLC.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :