En el contexto del debate reciente sobre la aprobación de aducanumab por parte de la FDA, es refrescante conocer un modelo de neurodegeneración de la enfermedad de Alzheimer que no comienza con las proteínas patógenas amiloide o Tau.
Un nuevo papel en Alzheimer y demencia del neurocientífico de Emory Shan Ping Yu y sus colegas se centra en un miembro inusual de la familia de receptores NMDA, moléculas de señalización que son críticas para el aprendizaje y la memoria. Sus hallazgos contienen pistas para investigaciones adicionales sobre el Alzheimer, incluidos medicamentos que ya están aprobados por la FDAque podrían usarse de manera preventiva y genes para buscar factores de riesgo.
"No es solo otro modelo de roedor de la enfermedad de Alzheimer", dice Yu. "Estamos enfatizando un conjunto diferente de mecanismos que conducen a la neurodegeneración".
Esos mecanismos incluyen alteraciones en el calcio e hiperactividad neuronal, que ocurren primero en este modelo de ratón, en lugar de modelos estándar que tienen grupos de amiloide o Tau como impulsores principales.
Durante los últimos años, Yu y su laboratorio han estado estudiando la subunidad del receptor de NMDA GluN3A en el contexto del accidente cerebrovascular y también del desarrollo cerebral. Según su investigación, GluN3A actúa como una barra de control en un reactor nuclear, enfriando la señalización enel cerebro para que las cosas no se sobrecalienten. Es una parte inhibitoria de un conjunto de receptores que suele ser estimulante.
Yu dice que el papel de GluN3A en el cerebro adulto está poco estudiado, porque generalmente se cree que desaparece después del desarrollo temprano. Los ratones que carecen del gen de GluN3A obtienen un beneficio más temprano en la vida, ya que tienen una memoria mejorada y un aprendizaje espacial.Pero más tarde, la función del gen faltante se pone al día y los ratones desarrollan varias características de la enfermedad de Alzheimer, que incluyen déficits olfativos, deterioro cognitivo, neurodegeneración y neuroinflamación y, finalmente, patología amiloide / tau.
"Demostramos que prácticamente todos los síntomas clínicos y la fisiopatología se desarrollaron espontáneamente en el ratón knockout GluN3A de una manera dependiente de la edad", dice Yu.
Yu dice que originalmente estaba motivado para examinar el papel de GluN3A en la neurodegeneración porque los ratones knockout para GluN3A desarrollan el síntoma temprano de disfunción olfativa, que se observa comúnmente en pacientes con Alzheimer y Parkinson. En el artículo actual, Yu y sus colegas muestran que la pérdida deGluN3A conduce a niveles elevados de calcio, normalmente estrictamente regulados, y lo que ellos llaman "excitotoxicidad degenerativa".
Esto es distinto de la excitotoxicidad que es dañina en una lesión cerebral traumática o un derrame cerebral, más leve y más crónica. Conectan la hiperactividad y la inflamación con la "hipótesis del calcio" para la enfermedad de Alzheimer, una idea bien establecida de que el calcio desregulado impulsa la neurodegeneraciónYu dice que su descubrimiento del papel de GluN3A se relaciona más con las primeras etapas de la enfermedad, antes de la formación de la placa amiloide.
De cara al futuro, los hallazgos sobre GluN3A tienen implicaciones para una investigación adicional. Primero, la memantina, un inhibidor del receptor de NMDA, está aprobado por la FDA para el Alzheimer, pero generalmente se cree que solo tiene un efecto sobre los síntomas. El laboratorio de Yu demostró que podría prevenir algunospero no todos los déficits mediante el tratamiento de ratones mutantes GluN3A con memantina. ¿Quizás la memantina o un fármaco similar podría desempeñar un papel preventivo si se administra a personas con deterioro cognitivo leve o Alzheimer temprano? En segundo lugar, las variaciones genéticas en GluN3A apenas se han estudiado en la enfermedad de Alzheimer, y los estudios sobre otras afecciones neuropsiquiátricas sugieren que un porcentaje significativo de personas portan mutaciones o deleciones que afectan la función del gen GluN3A.
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Materiales proporcionado por Ciencias de la salud de Emory . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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