Con el primer análisis detallado de un componente celular de un pariente cercano del patógeno que causa la tuberculosis, los científicos de Rockefeller están sugiriendo estrategias de nuevos medicamentos para frenar este creciente problema de salud. Cada año, casi medio millón de personas en todo el mundo se infectancon cepas de TB mutantes capaces de evadir los antibióticos existentes.
La investigación, realizada por un equipo de Rockefeller dirigido por Elizabeth Campbell, en colaboración con científicos del Memorial Sloan Kettering, se enfoca en un grupo de proteínas que interactúan llamado ARN polimerasa. Crucial para todas las células, esta máquina de proteínas lleva a cabo un proceso fundamental en el queLos genes dentro del plano de ADN se copian en ARN. La ARN polimerasa es el objetivo del antibiótico rifampicina, un eje del tratamiento moderno de la tuberculosis, que se basa en una combinación de medicamentos. Algunas bacterias se vuelven resistentes a la rifampicina al adquirir mutaciones de la ARN polimerasa
"Ahora que podemos visualizar la maquinaria molecular de las bacterias a las que se dirige el fármaco, podemos utilizar un enfoque guiado por la estructura para comprender mejor cómo funciona el fármaco, cómo las bacterias se vuelven resistentes a él y cómo mejorar potencialmente la acción del fármaco", dice Campbell, investigadora asociada principal del Laboratorio de Biofísica Molecular de Seth Darst. Es una de las autoras principales de un informe publicado en la revista en línea eLife .
un mapa molecular
Para visualizar la estructura, los investigadores utilizaron un método de formación de imágenes conocido como cristalografía de rayos X. Al cristalizar enzimas y otras moléculas que interactúan entre sí, esencialmente congelándolas en acción, los investigadores pueden ver cómo encajan, de manera muy similar allaves que encajan en las cerraduras. Esta capacidad de visualizar lo que está sucediendo puede indicar el camino hacia medicamentos más efectivos, que pueden adherirse de manera más segura a las enzimas y otras moléculas.
"Con base en los hallazgos informados en este estudio", dice Campbell, "ya estamos investigando nuevos compuestos con nuevos mecanismos de acción que parecen inhibir la versión de TB resistente a la rifampicina. Nuestro objetivo final es llevarlos a la clínicaensayos que investigan nuevos tratamientos para la tuberculosis, incluida la tuberculosis resistente a la rifampicina ".
El químico de Rockefeller Sean Brady, que no participó directamente en el estudio, proporcionó al equipo estos nuevos compuestos. Ahora está trabajando junto con Campbell, Darst y otros colegas para desarrollarlos más en antibióticos y caracterizar la base de su actividad..
No todas las bacterias son iguales
Se estima que hasta un tercio de la población mundial está infectada M. tuberculosis , la bacteria que causa la TB. En el estudio, los investigadores trabajaron con una cepa estrechamente relacionada llamada M. smegmatis . "Necesitábamos cientos de litros de células para obtener suficiente material para hacer la cristalización", dice Elizabeth Hubin, una ex estudiante de posgrado de Rockefeller que llevó a cabo gran parte del trabajo ". M. tuberculosis crece demasiado lentamente para poder recolectar el volumen necesario, y es muy peligroso trabajar con él en el laboratorio ".
Pero M. smegmatis se basa en una ARN polimerasa que es casi idéntica en secuencia, estructura y comportamiento a la M. tuberculosis ARN polimerasa, que condujo a otro hallazgo importante en el estudio: la ARN polimerasa de Escherichia coli , la bacteria que se usa con más frecuencia en la investigación de laboratorio, no lo es. Esto significa que puede haber un inconveniente en confiar en E. coli como modelo al desarrollar ciertos tipos de antibióticos para las bacterias que causan la tuberculosis u otras enfermedades.
"La mayoría de los estudios realizados anteriormente con la ARN polimerasa se realizaron utilizando E. coli ", dice Campbell." Siempre hemos asumido que la enzima funciona de la misma manera en todas las bacterias, pero nuestro estudio muestra que no podemos asumir que lo que se encuentra en una bacteria se aplica a todas las bacterias.
"Cada patógeno debe estudiarse individualmente", agrega, "por lo que el campo tiene mucho trabajo por hacer".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Universidad Rockefeller . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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