Un consorcio que incluye al St. Jude Children's Research Hospital y el Children's Oncology Group ha realizado un análisis de secuenciación genómica sin precedentes de cientos de pacientes con leucemia linfoblástica aguda de linaje T LLA-T. Los resultados proporcionan un panorama genómico detallado que informaráestrategias de tratamiento y esfuerzos de ayuda para desarrollar medicamentos para atacar mutaciones recién descubiertas.
Los datos también permitirán a los investigadores diseñar mejores modelos de ratones para sondear la maquinaria biológica aberrante de la leucemia.
Los 39 investigadores del proyecto fueron dirigidos por Charles Mullighan, MD, MBBS, miembro del Departamento de Patología de St. Jude, con los coautores correspondientes Jinghui Zhang, Ph.D., presidente del Departamento de Biología Computacional de St. Judey Stephen Hunger, MD, del Children's Hospital of Philadelphia. La investigación fue seleccionada para su publicación avanzada en línea en la revista Genética de la naturaleza .
"Este primer análisis completo y sistemático en un gran grupo de pacientes reveló muchas mutaciones nuevas que son biológicamente significativas, así como nuevos objetivos farmacológicos que podrían ser clínicamente importantes", dijo Mullighan. "Las leucemias generalmente surgen de múltiples cambios genéticos que funcionan juntos. La mayoría de los estudios anteriores no han tenido la amplitud de datos genómicos en suficientes pacientes para identificar las constelaciones de mutaciones y reconocer sus asociaciones ".
T-ALL es una forma de leucemia en la que las células T del sistema inmunológico adquieren múltiples mutaciones que congelan las células en una etapa inmadura, lo que hace que se acumulen en el cuerpo. La ALL es el tipo más común de cáncer infantil y afecta a unas 3000niños en todo el país cada año. T-ALL constituye aproximadamente el 15 por ciento de esos casos. Si bien alrededor del 90 por ciento de los niños con ALL se pueden curar, muchos aún recaen y requieren tratamiento adicional.
El esfuerzo multiinstitucional involucró la secuenciación de los genomas de 264 niños y adultos jóvenes con LLA-T, el grupo más grande jamás analizado. El estudio involucró un análisis sofisticado de múltiples tipos de datos genómicos, dirigido por Yu Liu, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio de Biología Computacional de Zhang y primer autor del estudio. Sus análisis identificaron 106 genes impulsores, aquellos cuyas mutaciones desencadenan disfunciones que bloquean el desarrollo normal de las células T y dan lugar al cáncer. La mitad de esos genes mutados nopreviamente identificado en T-ALL infantil.
El estudio permitió a los investigadores comparar las frecuencias de mutaciones entre pacientes cuyas células cancerosas fueron secuenciadas al mismo nivel detallado, dijo Mullighan. También es importante, dijo, que todos los pacientes recibieron un tratamiento uniforme, lo que permitió a los investigadores dibujarasociaciones significativas entre la genética de su cáncer y la respuesta a diferentes tratamientos. Dichas asociaciones permitirán un mejor diagnóstico y tratamiento de la LLA-T con los medicamentos existentes.
Los investigadores analizaron las células T cancerosas, así como las que los tratamientos habían convertido en no cancerosas. La comparación de las dos poblaciones de células podría revelar pistas valiosas sobre por qué tratamientos específicos lograron frustrar mutaciones particulares que causan cáncer.
Los hallazgos revelaron importantes hallazgos inesperados. "Entramos en este estudio sabiendo que no conocíamos el panorama genómico completo de T-ALL", dijo Hunger. "Pero nos sorprendió que más de la mitad de los nuevos objetivos y mutaciones fueranpreviamente no reconocido. Fue particularmente inesperado y muy sorprendente que algunas mutaciones se encontraran exclusivamente en algunos subtipos de T-ALL, pero no en otros ".
Los cánceres son impulsados por mutaciones en genes que son el modelo de las enzimas proteicas en las vías de señalización en las células, el equivalente biológico de los circuitos en una computadora. Si bien un cáncer puede surgir de una mutación fundadora inicial, esa mutación desencadena una cascada de otrasmutaciones que ayudan a impulsar el cáncer.
El nuevo análisis genómico confirmó que la LLA-T fue impulsada por mutaciones en vías de señalización conocidas, incluidas JAK-STAT, Ras y PTEN-PI3K.
Sin embargo, el nuevo análisis identificó muchas más mutaciones genéticas en esas vías conocidas. Los hallazgos ofrecieron más objetivos para que los medicamentos bloqueen las células aberrantes. "Por lo tanto, la frecuencia de los pacientes que son potencialmente susceptibles a estos enfoques dirigidos es mayorapreciado antes ", dijo Mullighan.
Los investigadores también encontraron casos en los que el mismo subtipo de T-ALL tenía mutaciones en diferentes vías desencadenadas por la misma mutación fundadora que causa el cáncer. "Creemos que este hallazgo sugiere que podemos apuntar a esos subtipos con un fármaco inhibidor para una de las vías, y es probable que sea eficaz ", dijo Mullighan.
La multitud de nuevas mutaciones descubiertas en el nuevo estudio también permitirá a los investigadores utilizar la ingeniería genética para crear modelos de ratón que reflejen con mayor precisión el cáncer humano, dijo. Dichos modelos también son invaluables para comprender la maquinaria biológica de T-ALLcomo probar nuevas estrategias farmacológicas. "Ahora tenemos una plataforma de lanzamiento, por así decirlo, para diseñar modelos de ratón que incluyan múltiples mutaciones genéticas para reflejar más fielmente las leucemias que vemos en los humanos", dijo Mullighan.
La investigación también ofrece una lección más amplia para los estudios genómicos de cánceres, dijo Zhang. "Nuestro estudio es una prueba más de que si estudia sistemáticamente una población lo suficientemente grande con un análisis genómico detallado y cuidadoso, descubrirá nuevos patrones mutacionales de colaboración o exclusiónen múltiples genes únicos para cada subtipo de T-ALL ", dijo.
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Materiales proporcionado por Hospital de Investigación Infantil St. Jude . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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