Hace casi un cuarto de siglo, una variante genética conocida como ApoE4 fue identificada como un factor de riesgo importante para la enfermedad de Alzheimer, que aumenta las posibilidades de una persona de desarrollar la enfermedad neurodegenerativa hasta 12 veces.
Sin embargo, nunca estuvo claro por qué la variante ApoE4 era tan peligrosa. Cuando la proteína ApoE4 está presente, los grupos de la proteína beta amiloide se acumulan en el cerebro. Pero tales grupos por sí solos no matan las células cerebrales ni conducen a los síntomas característicos de Alzheimer.como pérdida de memoria y confusión.
Ahora, un estudio dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis muestra que la presencia de ApoE4 exacerba el daño cerebral causado por enredos tóxicos de una proteína diferente asociada al Alzheimer: tau. En ausencia de ApoE, taulos enredos causaron muy poco daño a las células cerebrales.
Los hallazgos sugieren que apuntar a ApoE podría ayudar a prevenir o tratar el daño cerebral presente en la enfermedad de Alzheimer, para lo cual actualmente no existen terapias efectivas.
"Una vez que la tau se acumula, el cerebro se degenera", dijo el autor principal David Holtzman, MD, el profesor Andrew B. y Gretchen P. Jones y jefe del Departamento de Neurología. "Lo que encontramos fue que cuando ApoE está allí, seamplifica la función tóxica de tau, lo que significa que si podemos reducir los niveles de ApoE, podremos detener el proceso de la enfermedad ".
El estudio se publica el 20 de septiembre en la revista Naturaleza .
El Alzheimer, que afecta a una de cada 10 personas mayores de 65 años, es el ejemplo más común de una familia de enfermedades llamadas tauopatías. El grupo también incluye encefalopatía traumática crónica, que afecta a boxeadores profesionales y jugadores de fútbol, y varias otras enfermedades neurodegenerativas.
Para averiguar qué efecto tienen las variantes de ApoE en las tauopatías, Holtzman y el estudiante graduado Yang Shi y sus colegas recurrieron a ratones genéticamente modificados que llevan una forma mutante de tau humana propensa a formar enredos tóxicos.
Utilizaron ratones que carecían de su propia versión del gen ApoE del ratón o lo reemplazaron con una de las tres variantes del gen ApoE humano: ApoE2, ApoE3 o ApoE4. En comparación con la mayoría de las personas que tienen la variante más común de ApoE3,las personas con ApoE4 tienen un riesgo elevado de desarrollar Alzheimer, y las personas con ApoE2 están protegidas de la enfermedad.
En el momento en que los ratones tenían 9 meses de edad, los que portaban variantes de ApoE humana tenían daño cerebral generalizado. El hipocampo y la corteza entorrinal, importantes para la memoria, se encogieron, y el espacio lleno de líquido del cerebro se había agrandado donde los muertoslas células habían sido. Los ratones ApoE4 exhibieron la neurodegeneración más severa, y ApoE2 la menor. Los ratones que carecían de ApoE no mostraron prácticamente ningún daño cerebral.
Además, las células inmunes en los cerebros de los ratones con ApoE4 activaron un conjunto de genes relacionados con la activación y la inflamación mucho más fuertemente que los de los ratones ApoE3. Las células inmunes de los ratones que carecen de ApoE apenas se activaron.
"ApoE4 parece estar causando más daño que las otras variantes porque está provocando una respuesta inflamatoria mucho mayor, y es probable que la inflamación esté causando lesiones", dijo Holtzman. "Pero todas las formas de ApoE, incluso ApoE2,- son perjudiciales en cierta medida cuando tau se está agregando y acumulando. Lo mejor parece ser que en este contexto no hay ApoE en absoluto en el cerebro ".
Para averiguar si ApoE en personas exacerba de manera similar el daño neuronal desencadenado por tau, los investigadores colaboraron con Bill Seeley, MD, de la Universidad de California, San Francisco. Seeley identificó muestras de autopsia de 79 personas que habían muerto de tauopatías distintas de Alzheimerenfermedad en los últimos 10 años. Los investigadores examinaron cada cerebro en busca de signos de lesión y observaron las variantes de ApoE del fallecido. Descubrieron que, en el momento de la muerte, las personas con ApoE4 tenían más daño que aquellos que carecían de ApoE4.
ApoE transporta el colesterol alrededor del cuerpo a través del torrente sanguíneo. Algunas personas raras carecen de un gen ApoE funcional. Estas personas tienen niveles de colesterol muy altos y, si no se tratan, mueren jóvenes de enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, la falta de ApoE en sus cerebros, no crea problemas obvios.
"Hay personas caminando que no tienen ApoE y están bien cognitivamente", dijo Holtzman. "No parece ser necesario para la función cerebral normal".
Estos hallazgos sugieren que la disminución de ApoE específicamente en el cerebro podría ralentizar o bloquear la neurodegeneración, incluso en personas que ya han acumulado enredos de tau. La mayoría de las terapias de investigación para la enfermedad de Alzheimer se han centrado en beta amiloide o tau, y ninguna ha tenido éxito aún en el cambiola trayectoria de la enfermedad. Según Holtzman, todavía no se ha intentado apuntar a ApoE.
"Suponiendo que nuestros hallazgos sean replicados por otros, creo que reducir la ApoE en el cerebro en personas que se encuentran en las primeras etapas de la enfermedad podría prevenir una mayor neurodegeneración", dijo Holtzman.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Washington . Original escrito por Tamara Bhandari. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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