Nuevas simulaciones de supercomputadoras han revelado el papel de las proteínas de transporte llamadas bombas de eflujo en la creación de resistencia a los medicamentos en las bacterias, investigación que podría conducir a mejorar la efectividad de los medicamentos contra enfermedades potencialmente mortales y restaurar la eficacia de los antibióticos desaparecidos.
"Al comprender cómo se mueve y se comporta dinámicamente la bomba, podemos encontrar una manera de desactivarla, y los antibióticos que no han funcionado en mucho tiempo pueden volver a ser útiles", dijo la biofísica de Los Alamos Gnana Gnanakaran, quiencolaboró con colegas del Laboratorio y con las expertas en bombas de eflujo bacteriano Helen Zgurskaya en la Universidad de Oklahoma y Klaas Pos en la Universidad Goethe en Frankfurt, Alemania.
Algunas infecciones potencialmente mortales no responden a los antibióticos porque las bombas de eflujo dentro de un tipo particular de microbio infeccioso llamado bacterias Gram-negativas eliminan los antibióticos antes de que los medicamentos puedan funcionar. Un tipo de bomba de eflujo, que hasta hace poco solo se había estudiado enpartes, fue recientemente modelado en su totalidad y simulado usando supercomputadoras en el Laboratorio Nacional de Los Alamos. Los hallazgos, publicados el 28 de noviembre en Informes científicos , ofrecen una mejor comprensión de los movimientos y funciones de las bombas de eflujo. El trabajo aprovecha las amplias capacidades de modelado y simulación de supercomputación del Laboratorio desarrolladas en apoyo de su misión de seguridad nacional.
Para este estudio, los investigadores se centraron en las bombas de eflujo dentro de las bacterias Pseudomonas aeruginosa , que puede causar enfermedades graves como neumonía y sepsis. En P. aeruginosa , el tipo de bomba principal se llama MexAB-OprM y está compuesto por tres proteínas: MexA, MexB y OprM.
"Este es un sistema realmente, muy grande, aproximadamente un millón y medio de átomos", dijo el biólogo teórico del laboratorio César A. López. La bomba MexAB-OprM abarca las membranas internas y externas que se encuentran en las bacterias Gram-negativas y conectael interior de la célula y el periplasma el compartimento entre ambas membranas hacia el exterior de la célula. Esa conexión crea un camino para que las moléculas del fármaco salgan de la célula.
Las supercomputadoras del laboratorio pudieron realizar las primeras simulaciones atomísticas de toda la bomba MexAB-OprM incrustada dentro de un sistema de doble membrana en una escala de tiempo de microsegundos.
Luego, los investigadores utilizaron las simulaciones para investigar la dinámica de la bomba ensamblada y para comprender cómo surge la funcionalidad de la bomba a partir de estas dinámicas. Las interacciones de aminoácidos que estabilizan el complejo entre MexA y OprM también se validaron de forma cruzada de forma independiente mediante una técnica computacional llamadaanálisis de covariación de secuencias por el biólogo teórico del laboratorio Timothy Travers. Según Travers, "esta es la primera vez que se aplica una técnica basada en secuencias para la validación cruzada de la interfaz de un complejo de proteínas construido mediante simulaciones y microscopía crioelectrónica".
La aplicación de estas técnicas computacionales a la multitud de bombas de salida que se encuentran en diferentes patógenos gramnegativos debería permitir a los científicos dilucidar si los mecanismos generales son compartidos entre diferentes bombas o son específicos de la bomba. Por ejemplo, quizás las interacciones de aminoácidos que estabilizan laLa estructura de la bomba podría ser el objetivo de los esfuerzos de desarrollo de fármacos para bloquear el montaje o la función de la bomba, haciendo que los antibióticos actualmente desaparecidos sean efectivos una vez más
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por DOE / Laboratorio Nacional de Los Alamos . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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