La tuberculosis es una de las enfermedades infecciosas potencialmente mortales más extendidas. La resistencia a los antibióticos no solo hace que el tratamiento sea cada vez más difícil, sino que la micro-membrana relativamente impermeable de la bacteria también limita la efectividad de muchos medicamentos. En busca de nuevos antibióticos, los investigadores han desarrollado un tratamiento estructuralanálogo del ácido micólico, el componente esencial de la membrana. Como se informó en la revista Angewandte Chemie , este medicamento bloquea las enzimas clave que se usan en la biosíntesis de micomembranas, lo que aumenta significativamente la efectividad de los antibióticos convencionales.
La micomembrana del patógeno de la tuberculosis Mycobacterium tuberculosis es una doble capa de lípidos que forma una barrera externa. Los ácidos micólicos son un componente crítico. Son ácidos grasos β-hidroxilados ramificados con dos largas cadenas de hidrocarburos. La biosíntesis de los ácidos micólicos y su incorporación a la micomembrana involucra una seriede pasos enzimáticos críticos en los que las moléculas de ácido micólico se unen a grupos serina de varias enzimas a través de enlaces éster.
Los científicos que trabajan con Stephan A. Sieber y Eric J. Rubin pensaron que las moléculas camufladas como ácidos micólicos también se unirían a estas enzimas, bloqueándolas e "infiltrando" el proceso de biosíntesis de membrana. Decidieron probar esta teoría usando β-lactonas,anillo tensado de cuatro miembros que contiene un enlace de éster interno. La apertura del anillo da como resultado una estructura que corresponde a la porción de las moléculas de ácido micólico que se unen a las enzimas. El equipo de la Universidad Técnica de Munich Gemany, el Harvard TH ChangLa Escuela de Salud Pública, la Escuela de Medicina de Harvard y la Universidad de Texas A&M todos los EE. UU. Probaron una amplia paleta de diferentes β-lactonas en busca de actividad antimicobacteriana y dieron en el blanco: el compuesto "EZ120" inhibe la biosíntesis de la micomembrana y elimina las bacterias.
Mediante el uso de pruebas enzimáticas y estudios de espectrometría de masas con sustratos especiales marcados con 13C perfil de metabolitos, los científicos demostraron que el nuevo inhibidor bloquea principalmente las enzimas Pks13 y Ag85. Pks13 es una poliquétido sintasa, que une las dos cadenas del micólico.ácidos en una sola molécula. Ag85 es un grupo de serina hidrolasas que juega un papel crítico en la incorporación de ácidos micólicos en la micomembrana.
EZ120 funciona en dosis muy pequeñas, es excelente para ingresar a los patógenos de la tuberculosis y tiene baja toxicidad para las células humanas. La administración junto con el antibiótico ya autorizado vancomicina aumenta significativamente la efectividad de ambas sustancias individuales. En combinación con la vancomicina, EZ120 es aproximadamente 100veces más eficaz, presumiblemente porque el debilitamiento de la micomembrana le permite ingresar más fácilmente a las bacterias. En conjunto con el hecho de que se abordan varios objetivos celulares, esto podría proporcionar un enfoque novedoso para el tratamiento de la tuberculosis.
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Materiales proporcionados por Wiley . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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