La tuberculosis, que infecta aproximadamente a una cuarta parte de la población mundial y mata a casi dos millones de personas al año, no solo es mortal sino antigua: se han encontrado signos de la enfermedad en las momias egipcias. A pesar de su edad, Mycobacterium tuberculosis , el patógeno que causa la enfermedad, continúa aprendiendo nuevos trucos. Tiene una habilidad especial para desarrollar la resistencia a los antibióticos, dejando a cientos de miles de personas con pocas opciones de tratamiento.
Ahora, la investigación llevada a cabo por científicos de Rockefeller bajo la dirección de Seth Darst, el profesor Jack Fishman, y Elizabeth Campbell, investigadora asociada principal del laboratorio de Darst, ofrece la esperanza de una nueva y potente arma contra la tuberculosis. Su trabajo, que aparece en eLife , se enfoca en un antibiótico que mata M. tuberculosis en el laboratorio, pero no es adecuado para uso clínico. Al explicar cómo funciona el medicamento, su investigación podría permitir que otros diseñen nuevos antibióticos que, de hecho, podrían usarse para tratar pacientes con tuberculosis e incluso podrían funcionar en otros insectos.
un candidato defectuoso
Campbell explica que el antibiótico en cuestión, la fidaxomicina, es poco común para matar M. tuberculosis cultivado en el laboratorio. Sin embargo, para que sea útil contra la tuberculosis en el mundo real, un antibiótico debe ser absorbido por el intestino y, finalmente, llegar a los pulmones cuando se toma por vía oral, algo que la fidaxomicina no puede hacer.
La fidaxomicina se dirige a una enzima llamada ARN polimerasa RNAP, que transcribe el ADN en ARN, un proceso fundamental para la vida. La enzima posee una pinza con bisagras, o abrazadera, que se cierra para asegurar el ADN para la transcripción.
Los científicos sospechaban que el fármaco actúa interfiriendo de alguna manera con esta pinza. Pero no sabían con precisión cómo funcionaba la molécula, conocimiento que sería esencial para crear versiones más útiles de fidaxomicina.
Sin embargo, mediante el uso de una poderosa técnica de imágenes conocida como microscopía crioelectrónica, Campbell y sus colegas pudieron averiguar exactamente cómo el antibiótico arroja una llave en la RNAP.
ancho abierto
Gracias a una investigación anterior, el equipo ya sabía que la versión de la enzima que se encuentra en M. tuberculosis solo funciona correctamente cuando se combina con una proteína llamada RbpA, un factor de transcripción que no se encuentra en todas las bacterias. RbpA se enrolla en un bolsillo estrechoubicada en la base de la pinza RNAP, haciéndola completamente funcional. Usando crio-EM, el becario postdoctoral Hande Boyaci y el estudiante de posgrado James Chen pudieron demostrar por primera vez que la fidaxomicina se une a la RbpA, así como a otras partes delRNAP en lo profundo de ese bolsillo.
Además, pudieron identificar lo que sucede cuando las dos moléculas se unen: la fidaxomicina bloquea físicamente la abrazadera de la enzima y no permite que se cierre.
"Actúa como un tope de puerta y evita que la pinza asegure el ADN para la transcripción", dice Campbell.
infinitas posibilidades
A continuación, Campbell y sus asociados dieron un paso más. Trabajando con un primo no patógeno de M. tuberculosis llamado M. smegmatis , el equipo utilizó una forma mutante de la bacteria que carecía de la parte de RbpA que interactúa con la fidaxomicina. Cuando se expone a la fidaxomicina, es normal micobacterias no pudo crecer. Los mutantes, sin embargo, pudieron prosperar a pesar de la presencia del antibiótico y continuaron multiplicándose como de costumbre, confirmando lo que los investigadores ya sospechaban: que RbpA es una parte esencial del mecanismo que hace que estos microbios sean vulnerables ala droga.
Los químicos medicinales podrían utilizar esta información sobre cómo funciona la fidaxomicina para diseñar versiones del antibiótico que se absorben a través del intestino, o para identificar otros medicamentos que también se unen en el bolsillo de RNAP e interactúan con RpbA. Antibióticos que requieren RbpA paraEl trabajo sería muy útil ya que matarían solo al grupo selecto de bacterias que contienen RbpA. Los antibióticos que matan indiscriminadamente pueden causar daños colaterales significativos, eliminando las bacterias benévolas y generando resistencia entre las más peligrosas.
Al mismo tiempo, debido a que todos los RNAP bacterianos poseen el mismo bolsillo que usa la fidaxomicina como su sitio de unión, los desarrolladores de medicamentos también podrían usar los datos estructurales del equipo para desarrollar antibióticos que maten insectos que no dependen en absoluto de RbpA.
"Nuestra esperanza es que las compañías farmacéuticas usen estos estudios como una plataforma para modificar y diseñar antimicrobianos", dice Campbell. "Podrían usar las estructuras que analizamos para diseñar antibióticos que solo inhiban micobacterias , pero probablemente también podrían diseñar antibióticos de amplio espectro que matarían una amplia gama de otras bacterias ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad Rockefeller . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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