Un equipo de la Universidad de Rutgers y de científicos internacionales ha determinado el objetivo molecular y el mecanismo del fármaco antibacteriano fidaxomicina nombre comercial Dificid.
La fidaxomicina se aprobó en 2011 para el tratamiento del patógeno bacteriano de "amenaza urgente" de los CDC Clostridium difficile C. Dif. y actualmente es uno de los dos medicamentos de primera línea para el tratamiento de C. Dif. .
La fidaxomicina también exhibe una potente actividad antibacteriana contra otros patógenos bacterianos de "amenaza grave" de los CDC, incluidos los resistentes a la meticilina Staphylococcus aureus MRSA, resistente a la vancomicina Staphylococcus aureus VRSA y la bacteria de la tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis. Sin embargo, la baja solubilidad y la baja biodisponibilidad sistémica de fidaxomicina han impedido el uso de fidaxomicina para el tratamiento de MRSA, VRSA y tuberculosis.
Para diseñar derivados de fidaxomicina de próxima generación con actividad clínica mejorada contra C. Dif. y la actividad clínica útil contra MRSA, VRSA y tuberculosis, es esencial saber cómo el fármaco se une e inhibe su objetivo molecular, la ARN polimerasa bacteriana, la enzima responsable de la síntesis de ARN bacteriano.
en un artículo publicado en célula molecular hoy, los investigadores informan los resultados de análisis de microscopía crioelectrónica crio-EM y espectroscopía de molécula única que muestran cómo la fidaxomicina se une e inhibe la ARN polimerasa bacteriana.
Los investigadores informan de una estructura crio-EM de fidaxomicina unida a la ARN polimerasa de Mycobacterium tuberculosis con una resolución de 3,5 Å. La estructura muestra que la fidaxomicina se une en la base de la "pinza" de la ARN polimerasa, una parte de la ARN polimerasa que debe abrirse parapermiten que la ARN polimerasa se una al ADN y debe cerrarse para permitir que la ARN polimerasa se adhiera al ADN. La estructura muestra además que la fidaxomicina atrapa la "abrazadera" de ARN polimerasa en la conformación abierta.
Los investigadores también informan resultados de experimentos de espectroscopia de fluorescencia de molécula única que confirman que la fidaxomicina atrapa la "pinza" de ARN polimerasa en la conformación abierta y que definen los efectos de la fidaxomicina en la dinámica de apertura y cierre de la pinza.
Los investigadores muestran que la fidaxomicina inhibe la ARN polimerasa bacteriana a través de un sitio y mecanismo de unión que difieren de los de las rifamicinas, otra clase de fármacos antibacterianos que se dirigen a la ARN polimerasa bacteriana. El hallazgo de que la fidaxomicina inhibe las funciones de la ARN polimerasa bacteriana a través de unael sitio y el mecanismo de unión superpuestos explica por qué la fidaxomicina es capaz de matar patógenos bacterianos resistentes a las rifamicinas y por qué la fidaxomicina puede funcionar de forma aditiva cuando se combina con las rifamicinas.
Los nuevos resultados permiten un diseño racional basado en la estructura de nuevos derivados de fidaxomicina mejorados con mayor potencia antibacteriana, mayor solubilidad y mayor biodisponibilidad sistémica. Basándose en la estructura de la fidaxomicina unida a su objetivo, los investigadores identificaron átomos de fidaxomicina que sonno es importante para unirse al objetivo y, por lo tanto, puede modificarse sin comprometer la capacidad de unirse al objetivo. Luego, los investigadores desarrollaron procedimientos químicos que permiten la unión selectiva de nuevos grupos químicos en esos átomos, incluidos nuevos grupos químicos que pueden mejorar la potencia,solubilidad o biodisponibilidad sistémica.
"Los resultados preparan el escenario para el desarrollo de derivados de fidaxomicina mejorados, en particular derivados de fidaxomicina mejorados que tienen la solubilidad y biodisponibilidad sistémica necesarias para el tratamiento de infecciones sistémicas, como MRSA y tuberculosis", dijo Ebright, profesor de química y química de la Junta de GobernadoresDirector de Biología y Laboratorio del Instituto Waksman de Microbiología en Rutgers, quien dirigió la investigación.
Además de Richard H. Ebright, el equipo de investigación incluyó a Wei Lin, David Degen, Abhishek Mazumder, Dongye Wang, Yon W. Ebright, Richard Y. Ebright, Elena Sineva, Matthew Gigliotti, Aashish Srivastava, Sukhendu Mandal, Yi Jiang, Ruiheng Yin y Dennis Thomas de la Universidad de Rutgers; Kalyan Das de KU Leuven; Zhening Zhang y Edward Eng del National Resource for Automated Molecular Microscopy and the Simons Electron Microscopy Center; Stefano Donadio de NAICONS Srl .; Haibo Zhang y Changsheng Zhang dela Academia China de Ciencias de Guangzhou.
El estudio recibió el apoyo de la subvención R37-GM041376 del Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales de los Institutos Nacionales de Salud y las subvenciones R01-AI104660 y U19-AI109713-01 del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales deSalud. Los datos de Cryo-EM para el estudio se recopilaron en las instalaciones de crio-EM de la Universidad de Rutgers y en el National Resource for Automated Molecular Microscopy, que cuenta con el apoyo del Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales de los Institutos Nacionales de Salud y de la Fundación Simons.Los datos de difracción de rayos X para el estudio se recopilaron en la línea de luz 19-ID de Argonne Photon Source, que cuenta con el apoyo del Departamento de Energía y el Centro Nacional de Recursos de Investigación y el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales de los NIH.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Universidad de Rutgers . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :