Las células humanas están encerradas por membranas y están en equilibrio osmótico con su entorno. Si la concentración de moléculas de soluto osmolaridad en el líquido que rodea las células disminuye, las células comienzan a hincharse; en casos extremos, esto puede provocar que las células explotenPara evitar esto, las células activan los canales de cloruro regulados por volumen VRAC de la familia de proteínas LRRC8. Si el volumen celular aumenta como resultado de la entrada de agua, estas válvulas celulares se abren para permitir que los iones de cloruro cargados negativamente y los osmolitos sin carga fluyan, devolviendo la celda a su estado original.
Estructura de un canal de aniones regulado por volumen
Aunque se descubrió hace solo cinco años, ya se han descrito propiedades importantes de estas válvulas celulares. Por ejemplo, se sabe que, además de su papel en la regulación del volumen, los VRAC juegan un papel importante en la absorción de medicamentos utilizados en la terapia contra el cáncer yque son responsables de la liberación incontrolada de neurotransmisores después de un accidente cerebrovascular. A pesar de estos avances, la composición molecular de los VRAC y la base de su selectividad se ha mantenido esquiva. Los investigadores del Departamento de Bioquímica de la Universidad de Zurich ahora han cerrado estebrecha en nuestra comprensión. Mediante microscopía crioelectrónica y cristalografía de rayos X, el equipo dirigido por el Prof. Raimund Dutzler ha determinado la estructura molecular detallada de un VRAC. Además, los investigadores analizaron las propiedades funcionales de la proteína a través de técnicas electrofisiológicas.
De forma a función
Los VRAC consisten en seis subunidades, que están dispuestas alrededor de un eje que define el poro de permeación de iones. La proteína, que se encuentra en la membrana, contiene un pequeño dominio extracelular y un gran dominio intracelular. Este último probablemente desempeña un papel importante en el canalactivación. El dominio extracelular constriñe el canal y funciona como filtro de selectividad. "Los residuos positivos en este filtro atraen iones de cloruro cargados negativamente y permiten su penetración al tiempo que excluyen la entrada de moléculas más grandes en la célula", explica Raimund Dutzler.
posibles enfoques para el tratamiento de la isquemia y el cáncer
Con su trabajo, los científicos de la UZH han proporcionado una base para una mejor comprensión de los mecanismos moleculares que subyacen al control del volumen celular. "Este conocimiento proporciona una base valiosa para el desarrollo de posibles nuevos fármacos", afirma Dutzler. En caso de isquemia cerebralo accidente cerebrovascular, los astrocitos en el cerebro se hinchan. El flujo de salida incontrolado resultante del neurotransmisor glutamato, que está mediado por los VRAC, tiene consecuencias perjudiciales para las personas afectadas. Tales casos podrían beneficiarse del desarrollo de bloqueadores específicos. Otra aplicación potencial se relaciona con el papelde VRAC en la terapia contra el cáncer: una activación específica de células de VRAC podría mejorar la absorción de la terapéutica en las células cancerosas.
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Materiales proporcionado por Universidad de Zurich . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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