Los científicos del St. Jude Children's Research Hospital han descifrado el misterio que rodea a la causa genética más común de esclerosis lateral amiotrófica ELA o enfermedad de Lou Gehrig. La investigación sugiere posibles nuevos enfoques para el diagnóstico y tratamiento del trastorno letal. Los hallazgos parecenen línea hoy en la revista célula molecular .
Alrededor del 35 por ciento de los casos de ELA están asociados con mutaciones en el gen C9orf72, lo que lo convierte en la causa genética más común de ELA y otra enfermedad neurológica, la demencia frontotemporal FTD. La mutación conduce a un aumento dramático en el número de repeticiones cortasSecuencias de ADN y dan como resultado la formación de proteínas repetitivas anormales de diferentes longitudes. Estas proteínas se denominan polipéptidos repetidos de dipéptidos DPR. Dos de los DPR formados contienen el aminoácido arginina y son particularmente tóxicos para las neuronas.
Hasta ahora, los detalles clave sobre los mecanismos moleculares involucrados eran inciertos.
"Hemos identificado la proteína, nucleofosmina, como un sitio de toxicidad de DPR", dijo el autor correspondiente Richard Kriwacki, Ph.D., miembro del Departamento de Biología Estructural de St. Jude. "También mostramos que la toxicidad de DPR esexquisitamente dependiente de la longitud. En el futuro, la longitud de la DPR puede tener valor pronóstico para las personas con un diagnóstico de ELA ".
ELA, DPR y enfermedad
La ELA es una enfermedad neurológica rápidamente progresiva que mata las células nerviosas responsables del control muscular voluntario. La demencia frontotemporal es causada por la pérdida de células nerviosas en el cerebro. Actualmente no existe cura para ninguna de las dos enfermedades.
Por lo general, un segmento del gen C9orf72 se repite de 20 a 30 veces o menos. Sin embargo, aquellos con ELA y FTD tienen cientos o incluso miles de repeticiones, que luego causan la formación de DPR. Investigaciones anteriores de Kriwacki y otros informaronque los DPR tóxicos que contienen arginina interrumpen el ensamblaje y la función del nucleolo, el orgánulo sin membrana más grande de las células. Este estudio destaca cómo interrumpen el ensamblaje nucleolar. El estudio también muestra que los DPR más largos son dramáticamente más tóxicos para las células.
El nucleolo reside en el núcleo y es donde se ensamblan las fábricas de proteínas de las células llamadas ribosomas. A diferencia del núcleo, el nucleolo carece de membrana. Los orgánulos sin membrana como el nucleolo dependen de un proceso llamado separación de fases líquido-líquidopara formar y dar a las células flexibilidad para responder a las condiciones cambiantes. El mismo proceso explica por qué el aceite forma gotas en el agua.
Invitados no invitados
Kriwacki y sus colegas demostraron que los DPR tóxicos interrumpen la función celular al unirse fuertemente a regiones clave de nucleofosmina, desplazando a otros socios de unión que ayudan a mantener el ensamblaje de nucleolo y ribosoma. Cuanto mayor sea la concentración de DPR tóxicos, más rápido será el nucleolo sin membranase altera y se disuelve.
Los DPR se unen y secuestran nucleofosmina dentro de grandes complejos, lo que hace que el nucleolo se disuelva parcialmente. Los investigadores demostraron que los DPR tóxicos también alteran la función celular al unirse y aislar un componente clave de los ribosomas: los ARN ribosomales.
RMN
Un sistema de resonancia magnética nuclear RMN de 1,1 GHz programada para su instalación en St. Jude a finales de este año solidificó los hallazgos, dijo Kriwacki. El dispositivo, que se encuentra actualmente en el fabricante en Zürich, Suiza, cuenta con la alta resolución más potente del mundo.Imán de RMN para mejorar el estudio de muestras biológicas. Los investigadores lo utilizaron en este estudio para revelar con mayor detalle cómo los DPR tóxicos se unían a regiones intrínsecamente desordenadas de nucleofosmina.
posibilidades clínicas
"El trabajo también proporciona una nueva dirección para pensar en posibles terapias para atacar los DPR tóxicos y sus sitios de acción en las células del paciente", dijo el primer autor Michael White, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio de Kriwacki.
"El éxito requerirá enfoques totalmente innovadores", dijo Kriwacki. "Pero al menos ahora sabemos a qué se debe dirigir".
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Materiales proporcionado por Hospital de Investigación Infantil St. Jude . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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