La Universidad de Alabama en Birmingham y Southern Research han descubierto un nuevo fármaco candidato que ofrece un gran avance en el tratamiento de la diabetes.
Probado en islotes pancreáticos aislados humanos y de ratón, cultivos de células de ratón y rata y modelos animales de diabetes tipo 1 y tipo 2, el fármaco experimental mejoró significativamente cuatro características perjudiciales de la diabetes: hiperglucemia, conocida como nivel alto de azúcar en sangre; hiperglucagonemia, elevaciónen la hormona glucagón que contrarresta los efectos de la insulina, promueve la producción de glucosa y aumenta la glucosa en sangre; producción excesiva de glucosa por parte del hígado; e hígado graso, conocido como esteatosis hepática.
El candidato a fármaco SRI-37330 es una molécula pequeña no tóxica que rescató eficazmente a los ratones de la diabetes inducida por estreptozotocina y obesidad y mejoró la homeostasis de la glucosa.
Un estudio publicado en la revista metabolismo celular describe las fuertes propiedades antidiabéticas de este compuesto químico de nuevo diseño. Los investigadores, dirigidos por Anath Shalev, MD, director del Centro Integral de Diabetes de la UAB, dijeron que "en comparación con las terapias para la diabetes disponibles actualmente, el compuesto puede proporcionar unenfoque eficaz y altamente beneficioso para tratar la diabetes ".
"Si bien la seguridad y eficacia del SRI-37330 en humanos aún está por determinarse", dijo Shalev, "es altamente efectivo en islotes humanos, está biodisponible por vía oral y es bien tolerado en ratones".
El SRI-37330 fue descubierto a través de dos décadas de investigación por Shalev, seguido de una selección de alto rendimiento de 300.000 compuestos y una amplia optimización de la química medicinal en Southern Research, con sede en Birmingham.
La diabetes es una enfermedad que afecta a dos hormonas: insulina y glucagón. En individuos sanos, la insulina ayuda a las células a absorber glucosa de la sangre cuando los niveles de glucosa son altos, y el glucagón ayuda al hígado a liberar glucosa al torrente sanguíneo cuando los niveles de glucosa son bajos.En la diabetes, la liberación de insulina disminuye, la sensibilidad celular a la insulina puede disminuir y la liberación de glucagón es excesiva. Esto puede causar un círculo vicioso de niveles crecientes de glucosa en sangre.
SRI-37330 parece actuar de manera beneficiosa en los islotes pancreáticos que producen las dos hormonas, y también en el hígado.
La diabetes afecta a 425 millones de personas en todo el mundo y a más de 30 millones en los Estados Unidos. Es una epidemia creciente, con 1,5 millones de estadounidenses diagnosticados cada año. Los estudios preclínicos dirigidos por Shalev sugieren que el fármaco potencial SRI-37330 podría ser beneficiosotanto en la diabetes tipo 1 como en la diabetes tipo 2, incluidos individuos delgados y obesos. Además, la diabetes parece ser una comorbilidad significativa en la actual pandemia de COVID-19.
Los 80 millones de personas en los Estados Unidos que tienen prediabetes también podrían beneficiarse del fármaco potencial. Además, la eficacia del SRI-37330 para reducir el hígado graso en ratones sugirió que podría tener potencial para tratar la enfermedad del hígado graso no alcohólico, queafecta a unos 100 millones de personas en los Estados Unidos y a mil millones en todo el mundo.
El camino hacia el descubrimiento del SRI-37330 comenzó hace 18 años cuando Shalev y sus colegas identificaron la proteína TXNIP - pronunciada "tix-nip" - como el principal gen inducido por glucosa en islotes humanos, que son los grupos de células en elpáncreas que producen insulina y glucagón. Esto fue seguido por su trabajo que muestra que TXNIP afecta negativamente la función y supervivencia de los islotes, lo que sugiere que TXNIP podría desempeñar un papel perjudicial importante en la diabetes.
En una investigación anterior, Shalev y sus colegas también demostraron que TXNIP se incrementó en diferentes modelos de diabetes en ratones y en islotes humanos diabéticos, y que la deleción del gen TXNIP protegió a los ratones de la diabetes y tuvo efectos beneficiosos sobre la biología de los islotes pancreáticos.los datos sugirieron que la búsqueda de un inhibidor de TXNIP podría proporcionar un enfoque novedoso para el tratamiento de la diabetes.
Detalles del estudio
Algunos de los detalles del estudio actual, que cubre 10 años de trabajo, involucran el efecto inhibidor del SRI-37330 en el gen TXNIP. El SRI-37330 inhibió la actividad del promotor TXNIP en un 70 por ciento y mostró unainhibición dependiente de la dosis de ARNm y proteína de TXNIP.
La secuenciación de ARN de islotes pancreáticos humanos aislados tratados con SRI-37330 mostró que la señalización de TXNIP estaba inhibida, como lo demuestran varios genes regulados al alza y a la baja. Además, mostró que el SRI-37330 inhibía específicamente el TXNIP, pero no otros miembros de la familia de la arrestinao transcripción general.
Es importante destacar que el laboratorio de Shalev mostró anteriormente que la inhibición no específica de la señalización de TXNIP por el bloqueador de los canales de calcio verapamilo tiene efectos beneficiosos en sujetos humanos con diabetes tipo 1 de aparición reciente, lo que sugiere que este enfoque podría ser traducible.
Es de destacar que el SRI-37330 es eficaz para reducir el TXNIP en el rango nanomolar, tiene una biodisponibilidad oral del 95 por ciento, no muestra citotoxicidad in vitro ni toxicidad en ratones, incluso en dosis aproximadamente 10 veces superiores a su dosis terapéutica, yya ha dado negativo en los ensayos de mutagenicidad de Ames, inhibición de CYP450, inhibición de hERG y Eurofins SafetyScreen para pasivos fuera del objetivo, incluida la ausencia de inhibición de los canales de calcio.
Sorprendentemente, la adición de SRI-37330 al agua potable de ratones db / db obesos y diabéticos, un modelo de diabetes tipo 2 grave, condujo en pocos días a la normalización de su glucosa en sangre. De manera similar, SRI-37330 también protegió a los ratones de la estreptozotocina-diabetes inducida, un modelo de diabetes tipo 1. Es de destacar que el SRI-37330 logró un control de la glucosa en sangre incluso mejor que dos de los principales fármacos antidiabéticos orales, metformina y empagliflozina.
"Junto con el hecho de que el SRI-37330 también fue eficaz después del inicio de la diabetes manifiesta, así como cuando solo se dosificó dos veces al día por sonda oral, es particularmente prometedor y plantea la posibilidad de que el SRI-37330 finalmente pueda conducir a unamedicamento oral muy necesario que también podría usarse para la diabetes tipo 1 ", dijo Shalev.
Sorprendentemente, el SRI-37330 disminuyó los niveles de glucosa en sangre principalmente a través de la disminución de los niveles de glucagón en suero y la inhibición de la producción de glucosa basal en el hígado. Este modo de acción es muy diferente al de los medicamentos antidiabéticos usados actualmente.
A pesar de la reducción de la liberación de glucagón de los islotes pancreáticos por parte del SRI-37330 y la reducción de la producción de glucosa por el hígado, el inhibidor no causó ningún evento bajo de glucosa en sangre ni creó un riesgo de hipoglucemia en ratones, incluso en el contexto de hipoglucemia inducida por insulina.
En otro resultado sorprendente, y en contraste con los intentos previos de inhibir la función del glucagón para el tratamiento de la diabetes, el inhibidor mejoró drásticamente el hígado graso severo observado en ratones db / db obesos y diabéticos. "Esto ahora plantea la intrigante posibilidad,"Shalev dijo" que el SRI-37330 también podría ser beneficioso en el contexto de la enfermedad del hígado graso no alcohólico, una complicación frecuentemente asociada con la diabetes y / o la obesidad.
"En resumen", dijo Shalev, "nuestros estudios han identificado una nueva quinazolina sulfonamida sustituida, SRI-37330, que está biodisponible por vía oral, tiene un perfil de seguridad favorable e inhibe la expresión y señalización de TXNIP en islotes de ratones y humanos, inhibe la secreción de glucagóny función, reduce la producción de glucosa hepática y la esteatosis hepática, y exhibe fuertes efectos antidiabéticos en modelos de ratón de diabetes tipo 1 y tipo 2 ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Original escrito por Jeff Hansen. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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