Las enfermedades pulmonares inflamatorias como el asma, la EPOC y, más recientemente, el COVID-19, han resultado difíciles de tratar. Las terapias actuales reducen los síntomas y hacen poco para evitar que estas enfermedades sigan dañando los pulmones. Mucha investigación sobre el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicasse ha centrado en bloquear sustancias químicas llamadas citocinas, que desencadenan una cascada de eventos moleculares que alimentan la inflamación dañina.
Ahora, los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han descubierto que tales citocinas pueden impulsar la inflamación de más formas de las que se creía anteriormente, tal vez revelando nuevas rutas para posibles tratamientos para afecciones inflamatorias crónicas.
Un nuevo estudio demuestra que, además de llover directamente sobre los tejidos y desencadenar eventos dañinos, las citocinas pueden venir empaquetadas en pequeños compartimentos llamados exosomas, lo que hace que las citocinas empaquetadas sean extremadamente difíciles de detectar y casi imposibles de estudiar sin instrumentos especializados.estudiar estos exosomas significa que los científicos podrían estar perdiendo estrategias importantes para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias.
El estudio, en Perspectiva de la JCI , también demuestra que comprender cómo se empaquetan estas citocinas inflamatorias puede revelar nuevas formas de bloquearlas, evitando el desarrollo de enfermedades pulmonares, al menos en ratones.
"Al tratar de comprender y tratar mejor la enfermedad inflamatoria en los pacientes, los científicos se han centrado en gran medida en bloquear las citocinas, que sabemos que son actores clave para desencadenar procesos inflamatorios y mantenerlos ardiendo", dijo la autora principal Jennifer Alexander-Brett, MD,PhD, profesor asistente de medicina en la División de Medicina Pulmonar y de Cuidados Intensivos. "Cómo una familia particular de citocinas sale de las células para desencadenar inflamación ha sido un misterio que ha obstaculizado el campo durante mucho tiempo. Al mismo tiempo,la gente comenzó a reconocer que estas estructuras llamadas exosomas están haciendo algo, aunque no estaba claro qué. Son pequeñas, difíciles de aislar y fáciles de pasar por alto. Pero con la nueva tecnología, estamos comenzando a comprender que las citocinas clave pueden empaquetarse en exosomasde formas que cambien por completo la forma en que nos dirigimos a ellos para desarrollar terapias antiinflamatorias ".
Basado en trabajos previos de Alexander-Brett, Michael J. Holtzman, MD, el Profesor de Medicina Selma y Herman Seldin, y otros investigadores de la Universidad de Washington, se sabe desde hace mucho tiempo que una citocina específica llamada IL-33 es unen el desarrollo de enfermedades pulmonares crónicas, como la EPOC y el asma. De hecho, esta citocina también está implicada en artritis, enfermedad inflamatoria intestinal, hepatitis, insuficiencia cardíaca, inflamación del sistema nervioso central y cáncer. Pero se desconocía cómo desencadena la inflamación.La nueva investigación muestra que la IL-33 se libera en las vías respiratorias, empaquetada con un exosoma. Para complicar aún más las cosas, la IL-33 no viaja dentro del exosoma; se acumula en el exterior.
Con una nueva comprensión del empaque, los investigadores probaron un método diferente para bloquear la señalización inflamatoria de IL-33. Estudiaron ratones que desarrollan enfermedad pulmonar debido a la inhalación de un tipo de hongo; la enfermedad imita, por ejemplo, eldesarrollo de asma debido a un alérgeno inhalado. Los investigadores demostraron que podían bloquear el desarrollo de enfermedades de las vías respiratorias en ratones expuestos al hongo tratándolos con un compuesto que bloquea la secreción de exosomas, en lugar de IL-33 directamente.
"Este estudio abre muchas preguntas nuevas sobre cómo la señalización de citocinas podría ser diferente cuando la citocina está unida a un exosoma", dijo Alexander-Brett. "Es posible que el empaquetamiento de exosomas sea una característica clave de las citocinas que no se secretan en elEsta nueva comprensión de la señalización de citocinas podría conducir a formas completamente diferentes de dirigirla para tratar enfermedades como la EPOC. Por el momento, no tenemos tratamientos que reviertan o incluso retrasen la EPOC. Solo podemos tratar los síntomas ".
Alexander-Brett dijo que hasta hace poco tiempo, este tipo de actividad exosómica habría sido extremadamente difícil de detectar. Su laboratorio tiene un instrumento relativamente nuevo llamado sistema de imágenes de reflectancia interferométrica de una sola partícula SP-IRIS que le permite a su equipo estudiar exosomasutilizando cantidades muy pequeñas de muestras biológicas.
Para el asma y la EPOC, Alexander-Brett dijo que su laboratorio está buscando formas más precisas de bloquear exosomas específicos, ya que una estrategia que los bloquee todos en todos los ámbitos, como en este estudio con ratones, probablemente también detendría algunos procesos beneficiosos.
"Necesitamos más investigación para encontrar un inhibidor que pueda bloquear la incorporación de IL-33 en el exosoma, lo que teóricamente detendría el desencadenante inicial de la enfermedad pulmonar crónica", dijo Alexander-Brett. "Idealmente, nos gustaríaencontrar algo que podamos administrar como un fármaco inhalado que dirija los efectos a las vías respiratorias, donde se necesita ".
Este trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre NHLBI de los Institutos Nacionales de Salud NIH, números de subvención K08 HL121168, R01 HL152245 y T32 HL007317; un Premio al Investigador de Carrera Temprana de la Sociedad Torácica Estadounidense; un premio de carrera para científicos médicos del Burroughs Wellcome Fund; y el fondo para retener a los científicos clínicos de la Fundación Doris Duke. El Centro de Investigación de Enfermedades Digestivas de la Universidad de Washington proporcionó apoyo y servicios adicionales, número de subvención NIDDK P30 DK052574; el Centro SitemanNúcleo de citometría de flujo; el Centro de Imágenes Celulares de la Universidad de Washington, número de concesión ORIP OD021629; el Centro de Ingeniería Genómica e iPSC de la Universidad de Washington; y el Núcleo de Morfología Pulmonar.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de la Universidad de Washington . Original escrito por Julia Evangelou Strait. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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