En un novedoso diseño de estudio en animales que imitaba los ensayos clínicos en humanos, los investigadores de la Facultad de medicina de la Universidad de California en San Diego informan que el tratamiento a largo plazo con un fármaco de molécula pequeña que reduce la actividad de los circuitos de estrés del cerebro reduce significativamente la enfermedad de Alzheimer EA neuropatología y previene la aparición de deterioro cognitivo en un modelo de ratón de la condición neurodegenerativa.
Los hallazgos se describen en la edición en línea actual de la revista A Alzheimer y Demencia: El Diario de la Asociación de Alzheimer.
Los resultados subrayan la complejidad y diversidad de la EA, cuyas causas parecen ser una mezcla de factores genéticos, de estilo de vida y ambientales. Investigaciones anteriores han demostrado un vínculo entre las vías de señalización del estrés del cerebro y la EA. Específicamente, la liberación de un estrés-La hormona de afrontamiento llamada factor liberador de corticotropina CRF, que se encuentra ampliamente en el cerebro y actúa como neurotransmisor / neuromodulador, está desregulada en la EA y está asociada con problemas cognitivos y cambios perjudiciales en la proteína tau y una mayor producción de beta amiloide.- fragmentos de proteínas que se agrupan y desencadenan la neurodegeneración característica de AD.
"Nuestro trabajo y el de nuestros colegas sobre el estrés y la IRC se han implicado mecánicamente en la enfermedad de Alzheimer, pero los agentes que afectan la señalización de la IRC no han sido probados cuidadosamente para determinar la eficacia terapéutica o la seguridad a largo plazo en modelos animales", dijo el director del estudioinvestigador y autor correspondiente Robert Rissman, PhD, profesor asistente en el Departamento de Neurociencias y Director Principal de Biomarcadores para el Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer ADCS.
"La novedad de este estudio es doble: utilizamos un paradigma de prevención preclínica de un antagonista de CRF un fármaco que bloquea el receptor de CRF en las células cerebrales llamado R121919 en un modelo de EA bien establecido, y lo hicimosasí que de una manera que se basa en nuestra experiencia en ensayos en humanos. Encontramos que el antagonismo R121919 del receptor CRF-1 previno la aparición de deterioro cognitivo y la pérdida sináptica / dendrítica en ratones con AD ".
En otras palabras, los investigadores determinaron que la modulación de los circuitos de estrés del cerebro del ratón sin cambiar realmente la respuesta normal mitigaba la generación y acumulación de placas amiloides ampliamente atribuidas a causar daño neuronal y muerte. Como consecuencia, se evitaron los indicadores conductuales de ADy el daño celular se redujo. Los ratones comenzaron el tratamiento a los 30 días de edad, antes de que aparecieran signos patológicos o cognitivos de EA, y continuaron hasta los seis meses de edad.
Un desafío particular, señaló Rissman, es limitar la exposición del medicamento al cerebro para que no afecte la capacidad del cuerpo para responder al estrés. "Esto se puede lograr porque una ventaja de este tipo de medicamentos de molécula pequeña es quecruza fácilmente la barrera hematoencefálica y en realidad prefiere actuar en el cerebro ", dijo Rissman. Los medicamentos como R121919 fueron diseñados originalmente para tratar el trastorno de ansiedad generalizada, el síndrome del intestino irritable y otras enfermedades, pero no fueron efectivos para tratar esos trastornos.
"El trabajo previo de Rissman demostró que CRF y sus receptores están involucrados integralmente en los cambios en otro sello distintivo de AD, la fosforilación de tau", dijo William Mobley, MD, PhD, presidente del Departamento de Neurociencias y codirector interino de la Cooperativa de Enfermedades de AlzheimerEstudie en la Universidad de California en San Diego ". Este nuevo estudio extiende esos hallazgos mecanicistas originales a la vía amiloide y la preservación de las conexiones celulares y sinápticas. Trabajar de esta manera es un excelente ejemplo del legado de la banqueta a la cama de la Universidad de San Diego, por el cual podemos movernos rápidamentenuestros hallazgos científicos básicos en la clínica para realizar pruebas ", dijo Mobley.
Rissman dijo que R121919 fue bien tolerado por los ratones con AD sin efectos adversos significativos y se consideró seguro, lo que sugiere que el antagonismo de CRF es una terapia viable que modifica la enfermedad para la AD. Rissman señaló que la reutilización de R121919 para uso humano probablemente no era posible enEn este punto, él y sus colegas están colaborando con el Instituto de Descubrimiento Médico Sanford Burnham Prebys para diseñar nuevos ensayos para descubrir la próxima generación de antagonistas del receptor CRF 1 para probar en ensayos de seguridad humana en fase temprana.
"Aún queda mucho trabajo por hacer, pero este es el tipo de investigación básica que es fundamental para finalmente encontrar una manera de curar, o incluso prevenir, la enfermedad de Alzheimer", dijo David Brenner, MD, vicecanciller, UC SanDiego Health Sciences y decano de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego. "Estos hallazgos del Dr. Rissman y sus colegas en la Universidad de California en San Diego y en las instituciones colaboradoras de la Mesa sugieren que estamos a punto de crear terapias verdaderamente efectivas".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California, San Diego Health . Original escrito por Scott LaFee. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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