Los investigadores de Johns Hopkins informan que han descubierto una causa raíz del daño pulmonar que ocurre en hasta el 10 por ciento de los bebés prematuros que desarrollan enterocolitis necrotizante, un trastorno que daña y mata el revestimiento del intestino. El hallazgo, dicen,los llevó a identificar y probar con éxito un posible tratamiento para el daño pulmonar en un ratón, que algún día podría ofrecerse a bebés humanos.
Un resumen de la investigación se publicó en línea el 15 de junio en el Revista de inmunología .
La enterocolitis necrotizante está marcada por una inflamación severa del intestino grueso y delgado y del intestino delgado, que afecta aproximadamente del 5 al 10 por ciento de los bebés nacidos prematuramente. La enfermedad mata el tejido intestinal y puede dañar otros órganos, lo que daña el crecimiento de por vida y otras discapacidades.Según los autores del estudio, alrededor del 40 por ciento de los bebés con enterocolitis necrotizante desarrollan daño pulmonar y casi el 50 por ciento de los pacientes que desarrollan enterocolitis necrotizante. Algunos que sobreviven pueden no poder respirar solos durante muchos meses; otros permanecen permanentementediscapacitado.
En un intento por alterar los números sombríos, un equipo dirigido por David Hackam, MD, Ph.D., cirujano en jefe del Centro Infantil Johns Hopkins y profesor de cirugía en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, construyóen un descubrimiento anterior que muestra que uno de los principales impulsores de la enterocolitis necrotizante es un receptor en la superficie de las células intestinales llamado Toll-like receptor 4, o TLR4. Este receptor actúa como un interruptor, que detecta bacterias en el intestino y luego libera químicosconvocar al sistema inmunitario para que ataque. Cuando se activa el interruptor, se desarrolla una enterocolitis necrotizante.
Para ver si este mismo receptor bacteriano era importante para el daño relacionado en los pulmones, los investigadores del nuevo estudio diseñaron genéticamente ratones que carecían de este receptor en su revestimiento intestinal.
Cuando introdujeron bacterias intestinales de un ratón con la forma de roedor de enterocolitis necrotizante en los intestinos de los ratones sin el receptor TLR4, esos ratones no desarrollaron daño pulmonar.
Los investigadores crearon ratones sin el receptor bacteriano en las células que recubren los pulmones. Cuando agregaron bacterias intestinales de ratones con enterocolitis necrotizante en los intestinos de los ratones, los animales tampoco pudieron mostrar daño pulmonar.
"Lo que esto nos dijo", dice Hackam, "es que es necesario tener el receptor TLR4 tanto en el intestino como en los pulmones para el daño pulmonar causado por la enterocolitis necrotizante".
En un intento por comprender cómo se pueden vincular el intestino y el pulmón en esta enfermedad, los investigadores estaban al tanto de la evidencia de que las células intestinales que mueren en bebés prematuros con enterocolitis necrotizante liberan la molécula promotora de inflamación conocida como HMGB1, que se une al TLR4Para ver si HMGB1 promovió una inflamación similar en los pulmones, los investigadores colocaron HMGB1 directamente en los pulmones de ratones recién nacidos sanos. Un estudio adicional mostró que estos ratones activaron genes asociados con la inflamación y causaron un influjo de glóbulos blancos que combaten infecciones en ellivianos.
Al diseñar ratones sin HMGB1 en las células que recubren sus intestinos y agregar bacterias intestinales de un ratón con enterocolitis necrotizante, los científicos descubrieron que estos ratones tenían menos daño pulmonar que los ratones sanos que recibieron las bacterias intestinales. Además, al tomar HMGB1 fuera de servicioen los pulmones usando un anticuerpo especial, los investigadores pudieron prevenir el daño pulmonar asociado a la enterocolitis necrotizante.
Los investigadores dicen que otros experimentos mostraron que las moléculas promotoras de inflamación como HMGB1 necesitan ser liberadas primero de los intestinos, lo que luego provoca daño pulmonar en ratones con enterocolitis necrotizante.
Hackham dice que debido a que el principal culpable del inicio del daño pulmonar en ratones fue el receptor TLR4, los investigadores querían ver si bloquear este receptor para que no funcione en los pulmones podría detener la inflamación pulmonar y el daño pulmonar.
En un estudio publicado el año pasado, el equipo de Hackam informó la creación de un conjunto de compuestos que se adhirieron al receptor TLR4 en los mismos lugares que detectan bacterias, evitando que el receptor ponga en alerta al sistema inmunitario.
Para el nuevo estudio, los investigadores probaron uno de esos compuestos, llamado C34, al aerosolizarlo y hacer que los ratones prematuros con enterocolitis necrotizante lo respiraran diariamente a través de una pequeña jeringa durante cuatro días. Los ratones tratados tuvieron menos inflamación en el pulmón.tejido y sus células pulmonares también activaron menos productos químicos que promueven la inflamación.
"El compuesto C34 que es un azúcar natural similar al que se encuentra en la leche materna, lo que creemos puede ser la razón por la cual se ha demostrado que la leche materna protege contra la enterocolitis necrotizante", dice Hackam. "El azúcar de la leche materna también puede unirseal receptor TLR4 de forma similar a como lo hace C34 y proporciona cierta protección contra la inflamación.
"Lo que hemos visto aquí es la afirmación del hecho de que no podemos comenzar a idear tratamientos para ayudar a los pacientes sin primero descubrir cuáles son las causas moleculares de esas enfermedades", dice Hackam.
Los investigadores planean continuar estudios en animales y prepararse para eventualmente probar el compuesto similar al azúcar en humanos.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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